Демографические аспекты болезни Бехчета
Болезнь Бехчета (ББ) – мультисистемный васкулит с неизвестной этиологией и уникальной географической распространенностью [1].
Заболевание описано еще в V в. до н.э. [2,3], однако дискуссии вокруг этиологии, патогенеза, вопросов полового диморфизма, этнического и клинического полиморфизма продолжаются и сейчас. Болезнь поражает наиболее трудоспособный контингент – пик заболеваемости приходится на третье десятилетие жизни, и именно в этот период болезнь протекает особенно агрессивно [4]. Сложность диагностики ББ обусловлена тем, что специфические лабораторные тесты отсутствуют, а диагноз выставляется на основании клинической симптоматики болезни. Согласно диагностическим критериям, разработанным Международной группой по изучению ББ (International Study Group for Behcet’s Disease – ISGBD), для диагноза необходимы следующие симптомы: рецидивирующий афтозный стоматит, сочетающийся с любыми двумя и более проявлениями: язвами на половых органах (свежими или зарубцевавшимися), поражением глаз (задний увеит, васкулит сетчатки), кожи (узловатая эритема, псевдофолликулит, акнеподобные высыпания) и положительным тестом патергии. ISGBD не включила в диагностические критерии тромбозы венозного и артериального русла, суставной синдром и такие тяжелые проявления ББ, как поражение ЦНС и ЖКТ, из–за того, что чувствительность последних для ББ оказалась недостаточно высокой [5]. ББ является одним из тех ревматических заболеваний, при котором, согласно данным различных авторов, прослеживается четкая связь с системой гистосовместимости человека, а именно антигеном HLA–B5 [4,6–8]. В 1973 г. S. Ohno и соавт. впервые обнаружили ассоциацию между ББ и антигеном HLA–B5, который определялся у 75% больных японской популяции по сравнению с 30% среди лиц контрольной группы [9]. Эти данные послужили основанием для определения этого антигена при ББ в разных популяционных группах [10]. Широко обсуждается вклад антигена HLA–B51 в клиническую симптоматику и тяжесть ББ. Так, в ряде исследований приводятся данные об ассоциации HLA–В5 с поражением глаз, ЦНС и сосудистыми проявлениями при ББ [11–13]. C. Zouboulis и соавт. при изучении данной проблемы на пациентах немецкой (89) и турецкой (100) популяций, позитивных по HLA–B5, показал достоверно более частое поражение глаз (85,8% против 46,3%), кожи (87,8% против 64,2%) и развитие сосудистых осложнений (31,3% против 13%). Кроме того, у позитивных по HLA–B5 больных клиническая симптоматика болезни развивалась в более раннем возрасте (26 лет против 33 лет) [14]. Согласно данным В.Я. Маданат, у больных, имеющих HLA–B5, чаще выявлялись сосудистые нарушения, но реже поражался ЖКТ [15,16]. В то же время в других наблюдениях проявления ББ у позитивных и негативных по HLA–B51 больных достоверно не различались [17,18]. Нами обследовано 95 больных ББ, полностью отвечающих критериям ISGBD. В таблице 1 приведена частота клинических проявлений у больных, проживающих на территории России, в сопоставлении с таковыми ISGBD. Из таблицы следует, что частота большинства симптомов оказалась близкой, исключение составили тромбозы и поражение ЦНС, которые диагностировались чаще среди наших больных. Эпидемиологические данные свидетельствуют о разной частоте ББ в зависимости от региона проживания больных. Известно, что ББ имеет высокую частоту в странах, расположенных по ходу Великого шелкового пути: от Японии до стран региона Средиземноморья. Если среди жителей Азии и Северной Африки частота ББ колеблется от 2,1–420 на 100 тыс. населения [19–38], то в Западной Европе этот показатель составляет 0,3–7,5 на 100 тыс. [14,27–39]. Причины такого расхождения данных связывают не только с генетической предрасположенностью, но и влиянием внешнесредовых факторов. В ряде работ обсуждается действие процессов иммиграции на риск развития ББ. К примеру, замечено, что японцы, иммигрировавшие в США [40] или на Гавайи [41], не болеют ББ. С. Zouboulis и соавт. провели эпидемиологическое исследование среди больных, проживающих в Германии и Европе. Согласно полученным результатам, риск ББ существенно выше для турок, иммигрировавших в Германию, чем для жителей Германии. Эта работа позволяет предположить, что иммиграция может изменить риск развития ББ [14]. Проблема клинического полиморфизма ББ в разных этнических группах широко обсуждается в литературе. Недавно эта тема получила освещение в работе А. Mahr и соавт. [20], где риск ББ оценен для мультиэтнической популяции больных, проживающих во Франции. Авторы показали, что частота ББ среди иммигрантов из Северной Африки или азиатского происхождения выше по сравнению с Европейской популяцией и сопоставима с данными, которые приводены непосредственно для жителей указанных выше регионов. Кроме того, авторы подчеркивают, что риск ББ не связан с возрастом больных на момент их иммиграции. На основании этих данных исследователи выдвигают гипотезу о том, что ББ имеет первично наследственную основу. В России проблема генетических маркеров и этнической принадлежности при ББ изучена недостаточно. Этнический состав обследованных нами больных представлен в таблице 2. Как следует из представленных в ней данных, из 95 больных одна треть (32,6%) были коренными жителями Дагестана. Рисунок 1 иллюстрирует схожую частоту HLA–B5 среди коренных жителей Северного Кавказа и Закавказья, процент которого колебался от 80 до 85, и достоверную разницу с русской популяцией – 25% (р<0,01). Оценить процент встречаемости антигена В5 среди других народностей (осетин, карачаевец, грек, татарин, гагауз, узбек, курд, ассириец, немец и т.д.) не представлялось возможным из–за малочисленности групп, однако совокупный процент антигена HLA–B5 в этой группе составил 46,1. Наши результаты продемонстрировали различную частоту HLA–В5 в разных этнических группах. Диагностическая значимость этого антигена, например, в русской популяции больных ББ не столь велика. Что касается коренных жителей кавказского региона, включенных в исследования, то частота этого антигена была достоверно более высокой по сравнению с контролем, что определяло высокий риск развития ББ. Учитывая данные литературы о вкладе HLA–B5 в тяжесть ББ, мы сравнили клиническую картину ББ у больных, позитивных и негативных по этому антигену. Результаты, представленные в таблице 3, совпадают с данными ряда авторов [12,14,17] о преобладании глазной патологии у больных, позитивных по HLA–B5. Что касается других проявлений ББ – артрит, поражение ЦНС и ЖКТ, сосудистые проявления и другие, – то достоверной связи с HLA–В5 ни с одним из них не замечено. Таким образом, оценивая прогноз у больного ББ, позитивность по антигену HLA–B5 следует рассматривать как фактор риска развития ангиита сетчатки. Считается, что мужчины страдают ББ чаще, чем женщины: соотношение М:Ж в странах, через которые проходил Великий шелковый путь, составляет 2–10:1. В то же время в странах Западной Европы, в частности в Германии, и в США тенденция в отношении гендерной предрасположенности обратная. Преобладание мужчин среди больных ББ наблюдается в Турции, на Среднем Востоке, в Иране, Кувейте [6–7]. Напротив, в Японии частота ББ среди женщин достоверно выше, чем у мужчин, причем заболевание у первых имеет более мягкое течение [8]. Среди больных ББ в нашем исследовании соотношение М:Ж составило 2,8:1, что свидетельствует о преобладании лиц мужского пола. Мы проанализировали клинические проявления ББ у мужчин и женщин в зависимости от позитивности по HLA–B5. Результаты представлены в таблице 4. Если в ряде работ замечена корреляция HLA–B51 с мужским полом больных ББ [14,20,53–56], то частота антигена HLA–B5 в нашем исследовании была одинаково высокой у пациентов разного пола. Обнаружены следующие статистически значимые различия: у мужчин наблюдались более частое поражение глаз (ангиит сетчатки) и кожи (акнеиформная сыпь). Наши данные схожи с результатами C. Zouboulis и соавт. в отношении более частого вовлечения глаз и кожи у HLA–B5 позитивных больных мужского пола [14]. Следовательно, присутствие этого антигена можно рассматривать как маркер глазной патологии у мужчин с ББ. Прогностически неблагоприятная клиническая симптоматика ББ у 82 пациентов (М:Ж – 2,5:1) в 5 этнических отражена в таблице 5. Как следует из представленных данных, процент больных с тяжелым поражением глаз был выше среди азербайджанцев и коренных жителей Дагестана (72,7 и 66,7%). В русской группе по сравнению с другими поражение ЦНС было достоверно выше (33,3% против 9,1–15,4%, p<0,05), но реже встречался увеит (33,3 против 53,3–72,7, p<0,05). Последнее, вероятно обусловлено тем, что среди русских HLA–В5 выявлялся реже по сравнению с пациентами других этнических групп. Таким образом, наше исследование в определенной степени согласуется с мнением тех авторов, которые обсуждают вклад различных факторов в клинический фенотип ББ в разных этнических группах [5,14,17,42–46]. Изучение данного вопроса на большей группе больных ББ с учетом этнической принадлежности, пола и возраста пациентов позволит не только своевременно диагностировать тяжелые проявления ББ, но и улучшить прогноз болезни в целом.