Диагностика реактивных и опухолевых гистиоцитарных заболеваний у детей
Клетки системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) происходят из промоноцитов костного мозга, которые являются источниками двух функционально различных клеточных линий. Первая клеточная линия (истинно макрофагальная) включает моноциты периферической крови и их производные — тканевые макрофаги (гистиоциты). К ним относятся перитонеальные, плевральные, альвеолярные макрофаги, остеокласты, клетки Купфера, гистиоциты соединительной ткани и другие.
Вторая клеточная линия (антигенпрезентативная) включает в себя популяцию дендритических клеток, которые в процессе филогенеза утратили макрофагальную функцию.
Антигенпрезентативные клетки делятся на 3 класса: дендритические ретикулярные клетки (ДРК), интердигитирующие ретикулярные клетки (ИРК) и клетки Лангерганса (КЛ).
Дендритические клетки интимно связаны с Т-зонами и с В-клетками лимфатических органов. Любая патология, рассматриваемая в гистиоцитарных синдромах, является результатом реактивной или опухолевой пролиферации одной из этих двух линий клеток. Таким образом, клеточные элементы СМФ составляют важную защитную систему организма человека против инфекционных и чужеродных антигенов и являются важным клеточным компонентом иммунного ответа.
Клинические и патологические проявления одного из наиболее часто встречающихся заболеваний системы мононуклеарных фагоцитов — лангергансово-клеточного гистиоцитоза (ЛКГ) ранее были описаны как эозинофильная гранулема, болезнь Хенда — Шюллера — Крисчена, болезнь Абта — Леттерера — Зиве. Прогноз больных с этими заболеваниями варьировал от благоприятного до фатального. Lichtenstein в 1953 г. впервые различил общие клинические и патологические черты этих 3 синдромов и присвоил им название Тистиоцитоз X". После обнаружения Neselof и соавт. (1973) того факта, что пораженные клетки при гистиоцитозе X являлись дендритическими клетками, название данного заболевания было изменено большинством исследователей на "ЛКГ", или "гистиоцитоз из клеток Лангерганса".
Группы гистиоцитарных синдромов
В 1987 г. рабочей группой Гистиоцитарного общества было рекомендовано все гистиоцитарные синдромы у детей разделить на 3 группы. При этом лангергансово-клеточный гистиоцитоз составил I класс. Гистиоцитозы из мононуклеарных фагоцитов, иных чем клетки Лангерганса, вошли во II класс. В III класс были включены злокачественные формы гистиоцитозов. Диагноз при этом основывается на специфических гистогенетических критериях. Классификация основных реактивных и опухолевых гистиоцитозов представлена в табл. 10.1.
Таблица 10.1. Классификация основных гистиоцитозов у детей
Дети раннего возраста, реже подростки и взрослые
Кости, легкие, печень, лимфатические узлы, кожа, селезенка, костный мозг
Дендритические клетки: гранулы Бирбека, CDla+
Старшие дети, взрослые
Лимфатическая ткань, реже экстранодальные поражения
Гистиоцитоз синусов лимфатических узлов с плазмоцитозом, лимфофагоцитозом: CDla(-), S-100(+)
В любом возрасте, связано с вирусной или другой инфекцией, часто у лиц с иммуносупрессией
Костный мозг, селезенка, печень
Инфильтраты из гистиоцитов с эритрофагоцитозом и лимфоцитов
Грудные дети, наследуется аутосомно-рецессивно
Костный мозг, селезенка, печень, ЦНС
Инфильтраты из гистиоцитов с эритрофагоцитозом и лимфоцитов
Дети до 10 лет, взрослые старше 40 лет
Костный мозг, кровь, кожа, десна
Монобласты в периферической крови, более 30 % в костном мозге, CDllc+, CD13+, CD14+, CD21+, CD33+
Старшие дети и молодые люди
Лимфатические узлы, печень, селезенка, кости, костный мозг, ЖКТ
Атипичные гистиоциты, промежуточные между монобластами и фиксированными тканевыми макрофагами, различная экспрессия антигенов, CD30 ± Ki-l(-)
Истинно гистиоцитарная лимфома (гистиоцитарная саркома)
Атипичные фиксированные гистиоциты, CDllc+, CD14+
Диагностика
Диагностика лангергансово-клеточного гистиоцитоза основывается на обнаружении специфических дендритических клеток, называемых клетками Лангерганса (рис. 10.1). Они характеризуются эозинофильной цитоплазмой, бледными, дольчатыми, иногда бобовидными, неправильной формы ядрами, содержащими мелкодисперсный хроматин, маленькие ядрышки. Связанный с пролиферацией клеток гранулематозный комплекс составляют лимфоциты, фагоцитирующие гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы.
Рис. 10.1. Микрофото. Пунктат мягкотканного образования — клетки Лангерганса (белые отростчатые эпидермоциты), эозинофилы. х600
В некоторых случаях гистологическая картина инфильтратов включает крупные, плеоморфные макрофаги. Клетки Лангерганса иммуногистохимически могут быть идентифицированы по экспрессии CDla-антигена (ОКТ-6) или ультраструктурно — по выявлению гранул Бирбека. К сожалению, до настоящего времени не представляется возможным считать клетки Лангерганса нормальными или патологическими, опухолевыми.
Этиология лангергансово-клеточного гистиоцитоза
Согласно одной, это патология иммунной регуляции, так как в большинстве случаев заболеваний выявляется тот или иной иммунный дефект. Согласно другой, ЛКГ является результатом цитокиномедиаторной активации, приводящей к ответной пролиферации дендритических клеток.
Нельзя исключить также, что заболевание может быть следствием вирусной инфекции, причем в качестве инфекционного агента выступают ретровирусы. Клинико-рентгенологические и лабораторные данные, оценивая характеристики клинического течения и результаты лечения больных, не исключают патогенетический и опухолевый процесс.
В отличие от лангергансово-клеточного гистиоцитоза гистиоцитозы, входящие во II класс, происходят из других клеток, отличающихся от дендритических клеток Лангерганса. Наиболее часто встречается синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией (СГМЛА).
Впервые он описан как отдельная нозологическая форма в 1978 г. Rosali и Dorfman. Заболевание характеризуется болезненным увеличением шейных лимфатических узлов. Другие группы лимфатических узлов, лимфоидная ткань носоглотки и экстранодальные локализации (кожа, реже кости) вовлекаются в процесс приблизительно у 30—40 % больных. Клинические симптомы могут персистировать в течение ряда лет.
Патогистологически СГМЛА проявляется пролиферацией плазматических клеток, макрофагов с признаками фагоцитоза лимфоцитов. Эти данные наводят на мысль о том, что нарушения иммунного ответа с выраженными изменениями лимфоидной ткани могут быть центральным звеном патогенеза синусового гистиоцитоза с массивной лимфаденопатией. Гистиоцитозы S-100 — позитивные, не экспрессируют CDla-антиген. Ультраструктурные исследования выявили нелангенгарсово-клеточную природу гистиоцитов, так как наблюдаются спонтанные ремиссии заболевания и не отмечается поражений жизненно важных органов.
Различные исследователи при этой форме заболевания применяли лучевую терапию, химиотерапию (винкристин, циклофосфан и др.) с кратковременными улучшениями. Мы успешно использовали а-интерферон — реаферон длительными повторными курсами по 3—6 млн внутримышечно до 1—2 мес. Возможны и спонтанные ремиссии заболевания. Прогноз заболевания в основном хороший.
Ко II классу гистиоцитозаотносится также вирусассоциированный гемафагоцитарный синдром (ВАГФС), который является генерализованным ответом организма на вирусную инфекцию у больных с различными иммунодефицитными состояниями. Синдром описан Rissdal в 1979 г. у группы больных с врожденными иммунодефицитными состояниями (болезнь Чедиака — Хигаси, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром и др.). У больных с ВАГФС имеет место пролиферация реактивных гистиоцитов с признаками эритрофагоцитоза в костном мозге, селезенке, печени, лимфатических узлах, ЦНС, других органах.
Клинические проявления в виде лихорадки, печеночной недостаточности, панцитопении, выраженной коагулопатии (ДВС-синдром) являются нежелательными, так как часто ведут к смерти больного. Предполагается, что этиологическими факторами могут быть не только вирусы, но и паразиты, грибы, бактериальные агенты. Вирусы, наиболее часто приводящие к развитию ВАГФС, относятся к семейству герпетических (EDV), а также цитомегаловирусов, вирусов кори, парагриппа, аденовирусов. Заболевание имеет плохой прогноз.
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (СГЛГ), так же как и вирусассоциированный гемафагоцитарный синдром, является быстро прогрессирующим фатальным заболеванием, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу; характеризуется пролиферацией активированных макрофагов. Болеют дети грудного возраста, независимо от пола. Инфильтрация гистиоцитами с признаками эритрофагоцитоза в костном мозге. Заболевание сопровождается лихорадкой, гепатоспленомегалией и панцитопенией.
Диагностическими критериями этого симптомокомплекса являются поражение костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, печени, мозговых оболочек (плеоцитоз), триглицеридемия. СГЛГ отличается от ВАГФС отсутствием связи с инфекцией и наличием наследственного фактора. Имеется попытка лечить заболевание с помощью полихимиотерапии с частичным эффектом.
По данным литературы последних лет, оба заболевания (вирусассоциированный гемафагоцитарный синдром и семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) являются следствиями нарушения продукции и контроля цитокинов, в частности тумор-некробиотического фактора.
Во II класс гистиоцитозов входят и некоторые другие, так называемые реактивные синдромы: болезни накопления (болезни Помпе, Гоше, Нимана — Пика, I тип ганглиозидоза, болезнь Фабри, ювенильная ксантогранулема), некоторые пролиферативные синдромы (болезнь "трансплантант против хозяина"), бериллиоз и др.
К III классу гистиоцитарных синдромов относят злокачественные опухолевые гистиоцитозы. Термин "злокачественный гистиоцитоз" был предложен в 1966 г. Н. Rappaport. По гистологической классификации злокачественных новообразований кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ, злокачественный гистиоцитоз отнесен к группе "острых лейкемий и родственных заболеваний", а гистиоцитоз из клеток Лангерганса (Х-гистиоцитоз) выделен в группу "хронической моноцитарной лейкемии и системных гистиоцитарных заболеваний".
Клинико-морфологическая характеристика злокачественного гистиоцитоза и гистиоцитоза из клеток Лангерганса различны. Неодинаковы также результаты лечения и прогноз заболевания.
Ряд авторов рассматривают злокачественные гистиоцитозы как макрофагальные опухоли и относят их к лейкозам, называя при этом макрофагальными лейкозами. Выделение данной опухолевой пролиферации в качестве гистиоцитарного варианта ретикулосаркомы или лимфомы и тем более одной из форм лейкоза едва ли является современным.
Термин "злокачественный гистиоцитоз" указывает на клинико-морфологическое отличие от гистиоцитоза из клеток Лангерганса. Диагноз устанавливается на основании морфологического исследования опухолевой ткани с помощью комплексной диагностики, включающей цитологический, иммуногистохимический, цитохимический, гистологический и субмикроскопический методы. Цитологическая характеристика опухолевых клеток представлена клеточным полиморфизмом.
И. И. Матвеева выделила три типа опухолевых клеток.
1. Округлые клетки (размером от 17,25 до 31 мкм) с базофильной цитоплазмой, часто с ее вакуолизацией, не содержащей, как правило, включений. Хроматин ядра имеет нежнопетлистое строение, нуклеолы не всегда четко просматриваются. Ядерно-цитоплазматическое отношение довольно высокое. Часты митозы. Подобные клетки составляют от 10 до 59 % элементов опухоли. 2. Клетки крупные (диаметром от 21 до 36 мкм), несколько вытянутой формы, ядро несколько эксцентрично расположено, цитоплазма слабобазофильна, без фагоцитарной активности, выражена ее вакуолизация, иногда содержится азурофильная зернистость. Ядро круглое, с нежным рисунком хроматина, нуклеолы четкие или отсутствуют, ядерно-цитоплазматическое отношение значительно увеличено. В пунктате такие клетки составляют от 28 до 80 %. 3. Клетки, схожие со II типом, но обладающие фагоцитарной активностью; характерным является наличие эритрофагии. В пунктате они составляют от 4 до 34 %.
При цитохимическом исследовании все элементы не содержат миелопероксидазы, ШИК-реакция варьирует от негативной до умеренно выраженной, активность неспецифической эстеразы высокая или умеренная, активность кислой фосфатазы очень высокая. При ультраструктурном исследовании в опухолевых клетках отсутствуют гранулы Бирбека, отмечается эритрофагоцитоз.
Пораженным клеткам присущи большое количество лизосом, фагосом, выраженный пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи), что отличает их от клеток Лангерганса. При иммунологическом исследовании отмечена положительная экспрессия антигенов CD68+, CD14+, CDllc+ и иногда небольшое число клеток в сочетании с антигенами и CD30+.
При дифференциальной диагностике злокачественного гистиоцитоза от синусового гистиоцитоза с массивной лимфаденией, лангергансово-клеточного гистиоцитоза и других реактивных гистиоцитозов, помимо макроскопических признаков, необходимо использовать детали ультраструктуры опухолевых клеток: отсутствие гранул Бирбека и в меньшей степени выраженный фагоцитоз позволяют исключить лангергансово-клеточный гистиоцитоз и другие гистиоцитозы.