Бронхиальная астма у подростков: особенности патогенеза, клиники, диагностики, лечения

Возраст является одним из важных факторов, формирующих особенности клинического течения, подходы к диагностике и лечению бронхиальной астмы (БА), что находит свое отражение в современных клинических руководствах по ведению соответствующих категорий пациентов. Особенно ярко это проявляется в подростковом возрасте. Необходимо подчеркнуть, что официального определения точного возраста для подростков пока не существует, в связи с чем подростковый возраст определяется различно в зависимости от той или иной страны и даже ее отдельных регионов, культурно-национальных особенностей, пола (от 10–12 до 17–18 лет) и пр. В большинстве публикаций по возрастной периодизации отмечается, что подростковый возраст у мальчиков длится с 13 до 16, а у девочек – с 12 до 15 лет. При этом также выделяется младший подростковый – 11–13 лет, старший подростковый – 14–15 лет, а также юношеский возраст – от 17 до 21 года у юношей и от 16 до 20 лет у девушек, что обусловлено влиянием пола на интенсивность роста и развития организма. Каждый из этих периодов характеризуется своими особенностями, что не может не отражаться на течении и исходе БА.

По данным многочисленных эпидемиологических исследований, именно препубертатный и пубертатный периоды являются критическими для БА, так как около 80% смертей при БА приходится на возрастной интервал 11–16 лет. Факторами риска смертельного исхода БА у подростков являются: тяжелое течение заболевания, врачебные ошибки (неправильная терапия, отсутствие плана лечения и письменных рекомендаций для больных), низкий социальный статус семьи больного.

В настоящее время накоплено достаточно доказательств того, что трансформация детской БА во взрослую происходит именно в пубертатном возрасте, что делает особенно актуальной проблему подростковой БА. Так, проведение длительных исследований в отношении взамосвязи «детской» и «взрослой» БА показало, что симптомы БА исчезают у 30–50% детей в пубертатный период, но часто возобновляются во взрослом возрасте. Однако даже при условии исчезновения клинических признаков БА функция легких у пациентов часто остается нарушенной, сохраняются кашель и признаки гиперреактивности бронхов, что не гарантирует отсутствия прогрессирования заболевания в дальнейшем. Также отмечено, что в клиническое течение БА у подростков могут вмешиваться самые различные факторы, от которых зависит дебют и дальнейшее прогрессирование заболевания, неадекватная реакция на лечение, соблюдение комплаенса, контроль над БА и пр. К таким факторам можно отнести:

сопутствующую аллергическую (аллергический ринит, атопический дерматит) и прочую соматическую патологию (например, гастроэзофагальный рефлюкс) в данной возрастной группе;
употребление подростками психоактивных веществ (алкоголь, курение, наркотики);
ВИЧ-инфицирование;
«эндокринную революцию», половой полиморфизм, что обусловливает ухудшение течения БА у девушек в результате гормонального дисбаланса эстрогены/прогестерон, особенно в предменструальный период, и, наоборот, нередко позитивную динамику БА у юношей, связанную с повышением уровня тестостерона и его супрессивным влиянием, в отличие от эстрогенов, на иммунный ответ и действие триггерных факторов;
первый сексуальный опыт;
изменение поведенческих реакций, психологическую неуравновешенность подростков (эмоциональная лабильность, истероидность, демонстративность в высказываниях, интонациях и действиях, эгоцентризм, различные фобии);
отсутствие понимания сущности заболевания;
чрезмерное применение β2-агонистов короткого действия;
плохой комплаенс, особенно в отношении противовоспалительной терапии;
отказ от участия в образовательных программах.

Изложенные выше факторы способствуют формированию в подростковом возрасте своеобразной парадоксальной ситуации: легкость диагностики БА и доступность для ее лечения практически всех лекарственных средств часто сочетаются с серьезными сложностями в достижении контроля над заболеванием.

Особое значение в последние годы приобрела проблема взаимосвязи БА и курения у подростков. При этом связь между загрязнением окружающей среды табачным дымом (пассивное курение), активным курением и БА менее изучена у подростков, чем у детей и взрослых. Так, Hedman L. et al. (2011) обнаружили, что у лиц, подвергнутых воздействию компонентов табачного дыма в окружающей среде, и особенно у постоянных курильщиков, распространенность БА была значительно выше. После анализа различных факторов, способных повлиять на развитие БА (семейный анамнез, анамнез заболевания, аллергологический анамнез), у 538 исследуемых, подвергнутых воздействию табачного дыма, в 1,3 раза чаще диагностировалась БА и в 1,5 раза чаще подростки жаловались на появление хрипов, чем не подверженные данному воздействию. У курильщиков в возрасте 16–17 лет (n = 123) в 2 раза чаще отмечался постоянный стридор, чем у некурящих. Более того, существуют данные о том, что среди курильщиков, которые подвержены воздействию табачного дыма (n = 111), зарегистрирован самый высокий риск развития БА и стридора.

В последние годы представление о БА как единой болезни все дальше уходит в историческое прошлое, а подавляющее большинство исследователей рассматривают БА как чрезвычайно гетерогенное заболевание, требующее не только фенотипической детализации, но и анализа возрастной динамики, оценки эволюции и прогноза течения болезни. К сожалению, до настоящего времени нет полного представления о формировании, а также стабильности фенотипов БА у подростков. Так, до сих пор не заявлены отличительные особенности фенотипов в отношении тяжести или длительности заболевания, а сам фенотип охватывает клинически значимые свойства болезни, но необязательно связывает эти характеристики с этиологией и патофизиологией заболевания. Однако при этом установлено, что фенотипы БА различаются по тяжести, эффективности лечения, риску неблагоприятных исходов, риску прогрессирующего снижения функции легких и формирования необратимой бронхиальной обструкции.

В настоящее время с целью фенотипической классификации БА у детей были предложены следующие подходы. В соответствии с возрастным диапазоном принято выделять:

свистящее, хрипящее дыхание у детей дошкольного возраста (0–5 лет);
астму у детей школьного возраста (6–11 лет);
астму у подростков (12–17 лет).

В соответствии с особенностями течения заболевания выделяют:

БА с редкими, но тяжелыми обострениями;
«хрупкую» (brittle) астму;
тяжелая БА с сенсибилизацией к аллергенам плесневых грибов.

Отмечено также наличие при БА разных фенотипов воспалительного процесса в дыхательных путях: эозинофильного, нейтрофильного и панцигранулоцитарного. Однако следует отметить, что диагностика различных фенотипов воспаления при БА у детей на сегодняшний день имеет серьезные ограничения. Вариант воспаления, определяющийся по цитологическому составу мокроты, непостоянен. Таким образом, предлагаемые фенотипические классификации «детской» астмы далеко не всегда могут быть использованы в клинической практике, но все же полезны для правильного понимания болезни и улучшения стратегии лечения, в том числе и у подростков.

Кроме того, исследовательской группой по тяжелой БА у детей (Fitzpatrick A.M. et al., 2011) было выделено 4 кластера, имеющих определенное сходство с клиническими фенотипами БА у взрослых:

позднее появление симптомов атопической БА с нормальной легочной функцией;
раннее появление симптомов атопической БА с нормальной легочной функцией;
раннее появление симптомов атопической БА с легкими ограничениями воздушного потока и коморбидностью;
раннее появление симптомов атопической БА с выраженными ограничениями воздушного потока.

Практически аналогичные данные были получены в Корее Park S.Y. еt al. (2013), которые идентифицировали 4 кластера БА у детей и подростков, а именно:

астму у курильщиков;
астму с тяжелой степенью обструкции;
астму атопическую с ранним появлением симптомов;
астму легкого течения с поздним появлением симптомов.

Представленный широкий возрастной диапазон детской БА (от рождения до 15–18 лет) означает, что ее симптоматика, патофизиология, диагностические подходы и терапевтический арсенал будут существенно различаться. Так, у подростков (12–17 лет) тяжелая БА, так же как и в других возрастных группах, часто ассоциирована с атопией, выраженностью бронхиальной обструкции, ответом на бронходилататоры и метахолин. При этом базальный уровень объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) при тяжелой БА у подростков ниже, чем теоретическое значение для их возрастной группы, и в отличие от детей дошкольного и школьного возраста не всегда полностью обратим после использования бронходилататоров, что дает возможность предполагать наличие паттерна ремоделирования дыхательных путей, который может формироваться еще в доподростковый период.

С учетом всего вышесказанного, необходимым условием для оптимального лечения БА у подростков все более популярной становится концепция, объединяющая генетику с механизмом развития заболевания и возможным терапевтическим эффектом различных противоастматических лекарственных средств. Поскольку относительный вклад генетических факторов нередко сложно определить, то именно молекулярно-генетическое исследование фенотипов БА представляет особый интерес.

Известно, что к развитию БА могут быть причастны более 100 генов, в том числе ответственных за выработку аллерген-специфических IgE (атопия), проявления бронхиальной гиперреактивности, образование медиаторов воспаления, цитокинов, баланс между Th1/Th2-опосредованными типами иммунного ответа. В последние годы также изучаются генетические факторы в фармакотерапии БА, ответе на противоастматические средства (гены, кодирующие β-рецепторы, регулирующие ответ на глюкокортикоиды (ГК), антилейкотриеновые препараты и пр.). Так, молекулярно-генетическое исследование генов детей с БА, кодирующих β2-адренергические рецепторы (ADRB2), липоксигеназу 5 (ALOX5*5/4), фактор некроза опухоли альфа (TNFA*308А), было включено в программу иерархического кластерного анализа. Используя 16 бинарных переменных, характеризующих динамику и основные клинические проявления БА, исследователи выявили 4 кластера БА, характеризующие особенности динамики БА в ассоциации с определенными генетическими полиморфизмами.

Так, к I фенотипу БА были отнесены мальчики и девочки с тяжелой БА, 60% которых имели избыточную массу тела. У половины из них было отмечено снижение функции легких с возрастом, но обратимость обструкции была все же высокой. БА у них остается тяжелой. Резистентность к терапии ингаляционными ГК (ИГК) имела место у 57% обследованных. При этом выявлена ассоциация с генотипами ADRB2*79CG, TNFA*308А, ALOX5*5/4, ALOX5*5/5, не встречалась комбинация ADRB2*79GG + ADRB2*46GG.

Ко II фенотипу БА были отнесены преимущественно мальчики с нормальной массой тела. Для данного фенотипа была характерна тяжелая, рефрактерная к лечению БА, тяжесть течения которой не менялась с возрастом. На фоне прогрессивного снижения функции легких у трети больных с данным фенотипом БА отмечалось снижение обратимости обструкции (ассоциация с генотипами ADRB2*79CG, TNFA*308А, ALOX5*5/4, ALOX5*5/5 (как и в I кластере), но у обследованных наиболее часто встречалась комбинация ADRB2*79GG + ADRB2*46GG и ни в одном случае не был выявлен генотип ALOX5*5/6.

К III фенотипу БА также были отнесены преимущественно мальчики с нормальным индексом массы тела. Для обследованных были характерны легкое и среднетяжелое течение БА без его динамики с возрастом, а снижение функции легких и формирование необратимой обструкции отмечалось редко. Также для них был характерен хороший ответ на базисную терапию и преимущественная ассоциация с генотипами ALOX5*5/6, TNFA*308А, ADRB2*79CG, ADRB2*46AG, однако редко встречались GR*1220G и комбинация ADRB2*79GG + ADRB2*46GG.

К IV фенотипу БА были отнесены мальчики и девочки с БА различной тяжести, чаще нетяжелой, с нормальной массой тела. Снижение функции легких с возрастом у них происходило редко, а бронхиальная обструкция была обратимой. При этом БА с возрастом протекала легче, резистентность к терапии была нехарактерной, что часто ассоциировалось с генотипами GR*1220G, ALOX5*5/4, ALOX5*5/5, ADRB2*79CG + ADRB2*46AG, ADRB2*79CG, ADRB2*46AG, редко – с TNFA*308А и комбинацией ADRB2*79GG + ADRB2*46GG, Alox5*5/6.

Таким образом, фенотип тяжелой БА с прогрессирующим снижением функции легких и снижением обратимости бронхиальной обструкции к подростковому возрасту ассоциировался с сочетанием аллелей G в гомозиготном состоянии в двух локусах гена ADRB2*79GG и ADRB2*46GG. Уменьшение тяжести БА с возрастом при сохранении нормальной функции легких и обратимой бронхиальной обструкции отмечается при отсутствии аллеля TNFA*308А полиморфизма 308G > A.

Однако следует отметить, что для того чтобы лучше понять ситуацию с тяжелой БА, определить фенотипы, связанные с обострениями или стабильным течением астмы, прогрессированием заболевания, определить, как отличается течение болезни у различных пациентов, как эволюционирует БА в возрастном аспекте от ребенка к подростку и взрослому, необходим анализ и сравнение симптомов и биомаркеров в образцах от людей с тяжелой БА и людей без астмы, что в настоящий момент осуществляется в ряде крупных научно-исследовательских проектов.

В частности, E. Zoratti et al. (2014), а также L.O. Leiria et al. (2015) на основе изучения IgE-ассоциированных фенотипов БА у детей и подростков, их возрастной эволюции выявили ранние жизненные риски, истоки которых были связаны не столько с первыми днями и месяцами жизни, сколько с процессами внутриутробного развития и течением беременности у матери. Указанными авторами на основании патобиологических критериев отдельных фенотипов/эндотипов были выделены Th2- и не-Th2-связанные фенотипы БА. Th2-молекулярные фенотипы были более детально охарактеризованы, доминировали у подростков, для них были описаны соответствующие клинические характеристики, биомаркеры и даже конкретные молекулярные пути и цитокиновые профили. Не-Th2-связанные фенотипы БА остаются пока менее определенными, включают больных с нейтрофильным или малогранулоцитарным типом воспаления, астму курильщиков, плохо отвечающих на терапию ИГК, а также астму, ассоциированную с ожирением, особенно у взрослых пациентов. Вероятно, для таких больных более значимыми могли быть такие механизмы развития БА, как нейрогенное воспаление, оксидативный стресс и альтернативные пути вовлечения в процесс реакций врожденного и адаптивного иммунитета.

В результате исследований Fitzpatrick A.M. et al. (2010, 2011) при тяжелой БА у детей и подростков были выявлены не только Th2-обусловленные фенотипы заболевания, но и фенотип, который не имеет четкого Th1- или Th2-паттерна. К такому молекулярному фенотипу, по мнению Permaul P. et al. (2014), Weinmayr G. et al. (2014), относится также детская и подростковая БА, ассоциированная с ожирением. При этом девочки с ожирением имеют повышенный риск и более серьезные симптомы астмы, чем мальчики. Rastogi D. et al. (2015), Wood L.G. et al. (2015) обнаружили, что астма у детей, ассоциированная с ожирением, отличается от атопической БА и характеризуется Th1-поляризацией.

Исследование Sánchez-Zauco N. еt al. (2014) экспрессии рецепторов врожденного иммунитета у детей с БА на фоне ожирения или нормальной массы тела показало, что у тучных пациентов с БА выявляются более высокие уровни Toll-рецепторов, в частности TLR2 и TLR9, по сравнению с другими пациентами с БА. В этом пуле пациентов с БА и ожирением с высокой экспрессией Toll-рецепторов отмечено снижение продукции Th1-цитокинов и выявлена только тенденция к увеличению профиля Th2-ответа, что отличало этих пациентов от прочих фено/эндотипов БА, описанных выше. Отсутствие четких критериев для выбора эффективных терапевтических вмешательств, неопределенность патобиологических процессов, вовлеченность в процесс реакций врожденного и адаптивного иммунитета позволили авторам отнести описанный фенотип к детской астме, трудно поддающейся лечению.

В целом, следует отметить, что за последние годы стремительно выросло и продолжает расти число исследований, посвященных изучению фено/эндотипов БА. Основной акцент при этом приходится на пациентов с тяжелой БА, наносящих особенно серьезный клинический и социально-экономический ущерб обществу. Многие из описанных выше фенотипов БА выявляются и у подростков.

Известно, что диагноз бронхиальной астмы у детей основывается на распознавании характерных эпизодических респираторных симптомов (хрипов, кашля, одышки, чувства скованности в грудной клетке), признаков (симптомы частые и повторяются; ухудшаются ночью и утром; возникают в ответ на/или усиливаются после физических усилий или других факторов: влияние аллергенов домашних животных, холода или влажного воздуха, при эмоциях и смехе, возникают вне эпизодов острой респираторной инфекции; наличие атопических состояний в анамнезе; наличие распространенных хрипов при аускультации; уменьшение симптомов или улучшение функции легких в ответ на адекватную терапию) при отсутствии их альтернативного объяснения.

У детей старше 5 лет диагноз БА может подтвердить наличие обструкции дыхальных путей при помощи спирометрии и/или пикфлоуметрии. Спирометрия является лучшим начальным тестом для оценки наличия и степени тяжести обструкции дыхальных путей. При этом для успешной клинической практики при ведении подростков с гетерогенными фенотипами БА необходима систематизированная оценка функции внешнего дыхания (ФВД). Выявление обструкции центральных и дистальных бронхов необходимо для оценки контроля, тяжести болезни, эффективности противовоспалительной и бронхолитической терапии.

У подростков при проведении оценки ФВД должны быть приняты во внимание такие возможные трудности диагностики, как стертый характер клинических проявлений заболевания, например, в форме эквивалента приступов удушья – ночного кашля, отсутствия типичных приступов удушья или их кратковременная четкая очерченность, отсуствие вне приступов БА признаков бронхиальной обструкции, полная обратимость бронхиальной обструкции при высокой чувствительности пациентов к бронхолитикам.

В связи с этим традиционный простой и удобный метод измерения пиковой скорости выдоха (ПСВ) с помощью пикфлоуметрии может способствовать недооценке тяжести бронхиальной обструкции. У детей с БА показатель ПСВ может быть в норме, в то время как бронхиальная обструкция выражена и газообмен ухудшен. Кроме того, показатели ПСВ не всегда коррелируют с симптомами и другими показателями тяжести заболевания и степени бронхиальной обструкции. Следовательно, показатели ПСВ лучше всего использовать путем их сравнения с предыдущими наилучшими индивидуальными показателями для конкретного пациента. В связи с этим большинство исследований рекомендуют использование спирометрии в качестве основного метода оценки обструкции дыхательных путей.

Однако следует учитывать, что спирография имеет ограниченные возможности в выявлении периферической обструкции дыхательных путей, для чего логичнее использовать метод импульсной осциллометрии, позволяющий определить общее сопротивление дыхательной системы (дыхательный импенданс). Этот метод наряду со спирометрией продемонстрировал высокую чувствительность при исследовании связи между фенотипами БА, определяемыми на основе возраста, начала появления симптомов и их продолжительности у подростков. Импульсная осциллометрия может применяться также в бронходилатационных тестах, мониторинге течения заболевания, оценке эффективности проводимой терапии, что является перспективным для выявления паттерна фиксированной обструкции дыхательных путей у подростков, например, при фенотипе БА, связанной с ожирением, или у подростков-курильщиков.

Основные цели и задачи терапии БА у подростков достаточно изучены, четко сформулированы в соответствующих международных и отечественных протоколах и могут быть представлены следующим образом:

ликвидация или смягчение клинических проявлений заболевания (достижение контроля БА);
уменьшение частоты и выраженности обострений;
предотвращение развития угрожающих жизни состояний и летальных исходов;
нормализация или улучшение показателей ФВД;
восстановление и поддержание жизненной активности (соответствующей возрасту), включая переносимость физических нагрузок;
отмена или снижение потребности в бронхолитической терапии;
предотвращение побочных эффектов лекарственной терапии;
предупреждение инвалидизации.

В соответствии с этим основные направления в терапии БА у детей и подростков включают в себя:

устранение воздействия причинных факторов (элиминационные мероприятия);
превентивную (контролирующую) терапию;
фармакотерапию острого периода болезни;
аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ);
реабилитацию;
обучение пациентов и их родителей.

Следует отметить, что тактика терапевтического вмешательства при подростковой БА в соответствии с существующими на сегодня клиническими рекомендациями не отличается от таковой взрослой возрастной группы, что представлено в таблице 1 и 2.

Таблица 1. Алгоритм определения объема базисной терапии в зависимости от уровня контроля у детей старше 5 лет (рекомендации отечественного протокола; приказ МЗ Украины № 868 от 8 октября 2013 г.)

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎