Общие сведения о раке молочной железы для морфологической диагностики
Рак молочной железы (РМЖ) — самая частая злокачественная опухоль у женщин большинства стран мира.
В отличие от экономически развитых стран, где РМЖ составляет 26% общего количества случаев заболевания раком у женщин, и Японии, где этот показатель равен 6%.
В США ежегодно регистрируют около 200 тыс. новых случаев РМЖ.
Около 50 тыс. новых больных раком молочной железы ежегодно выявляют в России и около 15 тыс. в Украине.
Это довольно большое количество пациентов и соответственно большой объем исследований в патологоанатомической практике. Наверное, нет ни одного патологоанатома, который не сталкивался с этой патологией, работая не только в онкологической клинике, но и в общей клинической сети.
Наиболее высокий уровень заболеваемости и темпы прироста показателей отмечены в возрасте 60 лет и старше. В США в настоящее время каждая девятая женщина старше 85 лет больна РМЖ. В России показатель заболеваемости в целом составляет 38,24 на 100 тыс. населения, в возрасте 60 лет-64года — 134,6, а у лиц старше 75 лет — 137,68.
Увеличение заболеваемости отмечено во всех возрастных группах, наиболее высокий темп прироста заболеваемости в возрасте старою 60 лет составляет 1,5 (60 лет-64 года) и 1,95 раза (старше 75 лет) по сравнению с 1991 г..
Высокий уровень и сохраняющиеся темпы роста заболеваемости раком молочной железы обусловливают актуальность научных исследований в этой области. В последнее десятилетие наблюдается лавинообразный поток публикаций, посвященных исследованиям РМЖ.
Появились более глубокие знания в области причин и молекулярных механизмов возникновения и развития этого вида рака, новые методы лечения, базирующиеся на более точной морфологической, генетической и молекулярной диагностике. Изучены факторы, участвующие в генезе РМЖ.
В качестве причин возникновения РМЖ специалисты называют несколько факторов. Прежде всего это питание (избыточная масса тела, повышенное потребление калорий), гормональные и репродуктивные факторы, наследственная предрасположенность, факторы внешнего влияния. Следует отметить, что свежие фрукты и овощи обладают канцеропротекторными свойствами. Малоподвижный образ жизни признанно является фактором, повышающим риск развития рака.
На основании результатов компьютерной плоидометрии, гистофизических и иммуногистохимических методов исследования выделили 3 стадии канцерогенеза рака молочной железы:
1-я — появление признаков гиперплазии эпителия и интраэпителиальной неоплазии первой степени, 2-я — интраэпителиальная неоплазия второй степени, 3-я — инвазивная карцинома.
В этиологии РМЖ имеют значение многие факторы, в том числе диета, особенности репродуктивной функции и связанные с этим гормональные нарушения. Более высокий риск развития рака отмечают у женщин с ранним наступлением полового созревания, бездетных или поздно родивших.
Риск заболеваемости РМЖ существенно повышается в предменопаузальный период, когда изменяется синтез всех половых гормонов. Считается, что ведущая роль принадлежит избыточному влиянию эстрогена на ткань молочной железы. Второй по значению является теория о сочетанном влиянии эстрогена и прогестерона, по ряду наблюдений у женщин с повышенным уровнем эстрогена и прогестерона в плазме крови больший риск развития РМЖ, чем у тех, у кого повышен уровень только эстрогена.
В подтверждение этой теории отмечают существующее в норме увеличение долек молочной железы во время лютеиновой фазы менструального цикла. У женщин в постменопаузальный период избыток андрогенов в плазме крови также ведет к повышенной выработке эстрогенов жировой тканью. Влияние абортов на развитие рака молочной железы продолжает обсуждаться. Следует отметить негативное влияние сбоя циркадных ритмов у женщин, работающих по ночам.
РМЖ — болезнь богатых обществ с высококалорийной диетой, перенасыщенной животными белками и насыщенными жирами, особенно красным мясом, недостатком физической активности. Избыточная масса тела (в том числе у женщин, которые никогда не применяли гормональную терапию), несоответствие калорийности диеты и энергозатрат являются факторами риска для женщин в мснопаузальныи период.
Остается открытым вопрос о кумулятивном эффекте веществ, образующихся в процессе кулинарной обработки (типа гетероциклических аминов), и остатков пестицидов. Некоторые из них длительное время сохраняются в организме человека и имеют действие, сходное с таковым гормонов.
Связь между уровнем физической активности и риском развития РМЖ не зависит от менопаузального статуса женщин. Заболеваемость среди физически активных приблизительно на 20-40% ниже, чем у тех, кто не ведет активный образ жизни, причем поддержание физической активности на протяжении всей жизни способствует особенно хорошим результатам.
Влияние избыточной массы тела и физической активности на развитие РМЖ связывают с развитием невосприимчивости к инсулину. Повышение уровня инсулина (как следствие) может приводить к росту выработки половых стероидов в яичниках и надпочечниках.
Выдвинута и вирусная теория развития рака молочной железы. В экспериментах на мышах ретровирусы вызывали изменения в молочной железе. Другой кандидат на роль этиологического фактора — вирус Эпштейна-Барр (ЕВУ), хотя его роль в развитии РМЖ остается недоказанной. Исследования в этой области продолжаются.
Большое значение имеют и другие неблагоприятные воздействия — радиация, алкоголь, экзогенные гормоны. Поступление в организм извне гормональных препаратов (в виде пероральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии в период менопаузы) несколько повышает риск развития опухоли, однако не является значительным.
Потребление алкоголя, в том числе в небольшом количестве, умеренно повышает риск развития РМЖ, однако не исключено, что оказывают влияние и параллельный прием гормонов или генетическая предрасположенность. Влияние курения специалисты продолжают обсуждать, в частности в ряде публикаций отмечают, что табак как антиэстроген может оказывать и защитное действие.
Что касается воздействия ионизирующего излучения, то существует лишь небольшое количество исследований в этой области, доступных широкому кругу читателей. Однако данные долгосрочного наблюдения жительниц Хиросимы и Нагасаки свидетельствуют о повышении риска развития РМЖ, особенно если воздействие произошло в период полового созревания.
В отличие от других новообразований человека, рак молочной железы нередко связан с генетическими аномалиями. В 1982 г. W. Albano и соавторы выделили особую нозологическую единицу — наследственный РМЖ, в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов. В настоящее время идентифицированы гены, которые ответственны за возникновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ.
К генам с высокой пенетрантностью относят BRCA (Breast Cancer Associated) 7 и 2. Доля BRCA1- и BRСA2-ассоциированного рака составляет 45 и 35% соответственно. Низкопенетрантные гены, такие как PTEN, Р53, ATM, СНЕК2, FAN С, NBSI ответственны за развитие индивидуальной и семейной синдромальной патологии в 1-15% случаев.
BRCA 1 является большим геном, состоящим из 22 кодирующих экзонов. Ген представлен белком, состоящим из 1863 аминокислот. Ген BRCA2 включает 26 экзонов и представляет собой белок из 2329 аминокислот. Белковые продукты генов BRCA1 и BRCA2 вовлечены в подержание стабильности генома путем репарации ДНК.
Наследование мутации гена BRCA1 обусловливают 5687% риска развития РМЖ в возрасте 70 лет и 33-50% — 50 лет. Международная база данных (Breast Cancer Information Code-BIC date base online) содержит свыше 300 различных вариантов мутаций генов BRCA 1/2.
Наиболее распространенной мутацией гена BRCA 1 в странах Восточной Европы является мутация 5382 insC в 20-м экзопс. В исследовании, выполненном в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина, в 78,6% случаев наследственный рак молочной железы был ассоциирован с мутацией 5382 insC в 20-м экзоне BRCA1.
Полагают, что в отношении оценок пенетрантности генов BRCA 1/2 важно этническое происхождение пациентовносителей. В некоторых популяциях только несколько мутаций являются ответственными за генетическую предрасположенность к РМЖ. Они связаны с эффектом родоначальника, то есть мутация, возникшая в одной из гамет предка, так называемая de novo, впоследствии передается из поколения в поколение.
Среди евреев ашкенази «эффект родоначальника» ярко выражен. Проявляется тремя основными мутациями: гена BRCA1 — 185del AG, 5382 insC, BRCA2 — 6174 delTT, которые отвечают за 60% случаев рака яичника и 30% — РМЖ, возникших у женщин в возрасте до 40 лет.
Предполагается, что семьи имеют общий наследственный галлотип, который охватывает >850 кБ гена BRCA1, а определенные впутригенные маркерные аллели наследуются от общего предка. Так, мутация гена BRCA1 300С>Т, чаше описываемая в Германии, Австрии и Венгрии, происходит от одного родового случая. Аналогично IVS5+3A>G является частым вариантом среди бельгийских и французских семей, в которых они возникли 3-4 поколения назад.
Однако на первом месте в патогенетическом механизме стоят стероидные половые гормоны: андроген, эстрогены, прогестерон. Четко доказан усиливающий клеточную пролиферацию эффект эстрогенов.
В постменопаузальный период выявлено снижение уровня белка, называемого «белок, связывающий половые гормоны (SHBG)», что приводит к увеличению количества свободных эстрогенов, оказывающих «избыточный эффект».
С другой стороны, очень важен обмен инсулина, инсулиноподобного фактора роста и белка, связывающего вышеуказанный фактор. Примечательно, что интранатальное влияние этих факторов на плод обусловливает не только избыточную массу тела при рождении, но и развитие рака.
Строение молочной железы в различных функциональных состояниях
К пониманию морфогенеза РМЖ следует подходить с рассмотрения анатомо-физиологических изменений.
Молочная железа по тканевому происхождению имеет эктодермальный источник и эмбриогенетически ее эпителиальный компонент является прообразом потовой железы.
Особенность молочной железы — необычайная структурная и функциональная изменчивость. В течение жизни она многократно подвергается различным морфологическим перестройкам. Молочные железы новорожденных девочек построены довольно просто, они не имеют долек, а состоят из мелких трубочек, выстланных двумя слоями клеток: темного апокринизирующего эпителия и крупного светлого слоя клеток — миоэпителия.
Начиная с возраста 3-4 мес строение молочных желез еще более упрощается, что связано с прекращением действия материнских гормонов. До полового созревания молочные железы пребывают в состоянии относительного покоя.
В период полового созревания происходит удлинение и разветвление мелких протоков, образование солидных клеточных почек на концах. Сформированные дольки появляются с началом менструации.
У женщины молочная железа состоит из трех компонентов: кожи, подкожной жировой ткани и функциональной ткани, в состав которой входит паренхима и строма.
Паренхимой является разветвленная железистая сеть из 15-20 сегментов, каждый из которых — самостоятельная экзокринная железа, протоки которых сходятся к соску и открываются на его вершине выводными протоками (рис. 1).
Рис. 1. Схема общего строения молочной железы (по материалам C.W. Elston, I.O. Ellis, The Breast, 1998)
Перед соском у протоков имеются небольшие расширения, называемые молочными синусами. Сегментарные протоки переходят в субсегментарные (междольковые) и затем многочисленные концевые (терминальные) протоки, переходящие в дольки.
Дольки — основные морфофункциопальные элементы, появляющиеся с началом менструаций. Они развиваются из терминальных солидных почек, со временем в них возникает просвет. Дольки состоят из мелких ветвящихся протоков, которые часто называют ацинусами или альвеолами (рис. 2).
Рис. 2. Схема строения концевой протоково-дольковой единицы молочной железы (по материалам C.W. Elston, I.O. Ellis, The Breast, 1998)
Истинное развитие ацинусов происходит в период беременности и лактации. Концевые (терминальные) протоки и ацинусы принято называть «концевыми протоково-дольковыми единицами». Они окружены рыхлой внутридольковой соединительной тканью, отличающейся от междольковой стромы.
Внутридольковая соединительная ткань отечна, бедна коллагеновыми волокнами. Междольковая строма более плотная, богата грубыми коллагеновыми волокнами, оксифильна (фото 1). В период менструации эти различия стромы сглаживаются.
Фото 1. Молочная железа женщины молодого возраста в период фазы секреции менструального цикла. Хорошо представлена долька, окруженная волокнистой фиброзной стромой. Гематоксилин-эозин, х 100
Фото 2. Молочная железа женщины в менопаузальный период. Отмечаюся фиброз стромы, единичные кистозно-расширенные протоки и мелкие дольки с функционально неактивным эпителием. Гематоксилин-эозин, х 100
Следует отметить, что в течение менструального цикла молочная железа подвергается ритмическим изменениям. Так, в период менструации уменьшается количество альвеол, утолщается базальная мембрана, миоэпителиальные клетки съеживаются, постепенно темнеют, стихает пролиферация эпителия протоков.
Постменструальный период характеризуется дальнейшим нарастанием регрессивных изменений (фото 1a-2a).
Фото 1а. Молочная железа женщины молодого возраста в период фазы менструации. Фиброзная строма вокруг долек рыхлая, нет отличий между внутридольковой и междольковой соединительной тканью. Гематоксилин-эозин, х 100
Фото 2а. Молочная железа женщины в предменопаузальный период. Молочная железа представлена жировой тканью, дольки и протоки в виде очаговых скоплений на фоне фиброзной стромы, отмечаются участки жирового замещения. Признаки пролиферации и секреторной активности отсутствуют. Гематоксилин-эозин, х 100
Во второй фазе менструального цикла увеличивается отечность внутридольковой соединительной ткани, количество и размер альвеол, миоэпителиальные клетки становятся крупными, пузырьковидными, внутренний слой эпителия — темным кубическим, базальная мембрана истончается. Наибольшего развития эти изменения достигают в предменструальный период.
Большинство случаев рака молочной железы возникают из эпителия «концевой протоково-дольковой единицы», то есть являются однородной гистогенетической популяцией. Однако исторически сложилось деление РМЖ на протоковый и дольковый.