Лечение сосудистых новообразований кожи с помощью лазеров

Новообразования кровеносной системы различаются по форме, структуре, расположению, и выявляются у пациентов обоего пола и разного возраста. Они делятся на две большие группы, в зависимости от характера новообразования.

К доброкачественным новообразованиям сосудов относятся:

Геменгиоэндотелиома образуется в эпидермисе и подкожно-жировой клетчатке. Заболеванию подвержены дети, патология имеет склонность к онкоперерождению.
Капиллярная гемангиома формируется в сосудах кожи и подкожного слоя. Чаще появляется в детском возрасте.
Рецемическое новообразование. Возникает на любых артериальных или венозных сосудах, представляет собой скопление мелких кровеносных сосудов.
Кавернозная опухоль образуется на тканях позвоночника, таза, конечностей.
Гломусное новообразование локализуется в области верхних или нижних конечностей.
Васкулярная опухоль располагается на слизистой печени и желудочно-кишечного тракта.

Злокачественные новообразования сосудов (ангиосаркомы) характеризуются быстрым ростом и метастазированием. В большинстве случаев выявляются в нижних конечностях и располагаются в толще тканей. По виду это узел с неровными очертаниями, плотный на ощупь. Метастазы от опухоли могут распространяться на лимфатическую и костную системы, легкие, печень и других органы. В некоторых случаях могут выходить на поверхность тела, образуя язвы.

Опухоли мягких тканей

ЗАПИСЬ НА КОНСУЛЬТАЦИЮ +7 (921) 951 — 7 — 951

Саркомы мягких тканей являются злокачественными опухолями, развивающимися из жировой, мышечной, нервной тканей, кровеносных и лимфатических сосудов, тканей суставов. Они могут возникнуть в любой части тела. 50% из них выявляются на верхних и нижних конечностях, остальные — на туловище, в области головы и шеи, во внутренних органах и забрюшинном пространстве (задних отделах живота). Существует много разновидностей опухолей мягких тканей и не все они относятся к злокачественным.

Опухоли из жировой ткани

Липомы являются наиболее частыми доброкачественными опухолями из жировой ткани. Большинство из них располагаются под кожей. Липобластомы и гиберномы также относятся к доброкачественным опухолям жировой ткани.

Липосаркомы — злокачественные опухоли жировой ткани. Наиболее часто обнаруживаются на бедре и в забрюшинном пространстве у лиц в возрасте 50-65 лет. Некоторые липосаркомы растут очень медленно, другие — отличаются быстрым ростом.

Опухоли из мышечной ткани

Различают два типа мышц: гладкие и поперечно-полосатые. Гладкие мышцы находятся во внутренних органах (желудке, кишках, кровеносных сосудах, матке) и сокращаются непроизвольно, вне зависимости от нашего желания и мы не может контролировать их деятельность. Поперечно-полосатые (скелетные) мышцы позволяют осуществлять движения руками, ногами и другими частями тела. Эти движения зависят от нашего желания.

Лейомиомы являются доброкачественными опухолями гладких мышц и наиболее часто выявляются у женщин в матке.

Лейомиосаркомы — злокачественные опухоли гладких мышц, которые могут развиваться в любой части тела, однако наиболее часто локализуются в забрюшинном пространстве и внутренних органах. Редко их обнаруживают в мышцах рук и ног. Рабдомиомы относятся к доброкачественным опухолям поперечно-полосатых мышц.

Рабдомиосаркомы — злокачественные опухоли поперечно-полосатых мышц. Чаще всего развиваются на верхних и нижних конечностях, но могут выявляться также в области головы и шеи, мочевом пузыре и влагалище. Заболевание чаще всего диагностируется у детей.

Опухоли из периферических нервов

Нейрофибромы, шванномы и невромы являются доброкачественными опухолями нервов. Злокачественные шванномы, нейрофибросаркомы (нейрогенные саркомы) относятся к злокачественным формам заболевания. Опухоли группы Юинга включают костную саркому Юинга, внекостную саркому Юинга и примитивную нейроэктодермальную опухоль (ПНЕТ). Все эти опухоли имеют некоторые общие черты нервной ткани. Они часто встречаются у детей и редко у взрослых.

Опухоли из тканей суставов

Суставы окружены синовиальной тканью, которая вырабатывает специальную жидкость, снижающую трение при движении суставных поверхностей. Синовиальная оболочка может быть источником опухолей.

Узловой тендосиновит (тендовагинит) является доброкачественной опухолью суставной ткани. Наиболее часто возникает на кистях, причем обычно у женщин.

Синовиальная саркома — злокачественная опухоль, развивающаяся чаще всего в коленном суставе у молодых взрослых.

Опухоли из кровеносных и лимфатических сосудов

Гемангиомы относятся к доброкачественным опухолям кровеносных сосудов. Они встречаются довольно часто и нередко обнаруживаются при рождении ребенка. Могут располагаться как на коже, так и во внутренних органах. Иногда проходят самостоятельно без лечения.

Лимфангиомы — доброкачественные опухоли из лимфатических сосудов.

Ангиосаркомы могут развиваться как из кровеносных (гемангиосаркомы), так и лимфатических (лимфангиосаркомы) сосудов. Иногда эти опухоли возникают в частях тела, подвергнутых ранее лучевой терапии. Саркома Капоши развивается из клеток, напоминающих эпителий (выстилающие клетки) кровеносных и лимфатических сосудов. Наиболее часто эта опухоль возникает при выраженном угнетении иммунитета, например, у больных СПИДом или у людей, перенесших трансплантацию органа.

Гемангиоэндотелиома — злокачественная опухоль кровеносных сосудов низкой степени злокачественности. Она менее агрессивна, чем гемангиосаркома, но может разрушать близлежащие ткани и метастазировать (распространяться) в отдаленные органы (печень, легкие).

Опухоли из тканей, окружающих сосуды

Гломусные опухоли обычно возникают под кожей пальцев и протекают доброкачественно. Гемангиоперицитома — злокачественная опухоль, развивающаяся чаще всего у взрослых на нижних конечностях, в тазу и забрюшинном пространстве. Опухоли из фиброзной ткани Сухожилия и связки относятся к фиброзной ткани и могут стать источниками возникновения различных опухолей.

Фибромы, эластофибромы, поверхностный фиброматоз и фиброзные гистиоцитомы являются доброкачественными опухолями фиброзной ткани.

Фибросаркома — злокачественная опухоль, которая чаще всего выявляется в возрасте 30-55 лет на верхних и нижних конечностях, туловище.

Десмоидная опухоль (агрессивный фиброматоз) имеет черты доброкачественной и злокачественной опухоли. Она не распространяется в отдаленные органы, но может распространяться местно, приводя к смерти.

Дерматофибросаркома — опухоль низкой степени злокачественности, возникающая под кожей конечностей и туловища. Поражает близлежащие к опухоли ткани, но редко метастазирует.

Злокачественная фиброзная гистиоцитома — наиболее частая опухоль мягких тканей конечностей у пожилых людей. Реже она выявляется в забрюшинном пространстве.

Другие опухоли из мягких тканей неуточненного происхождения Миксома является доброкачественной опухолью, обычно возникает в мышцах, но развивается не из мышечных клеток. Клетки миксомы вырабатывают вещество, напоминающее слизь.

Злокачественная мезенхимома — редкая опухоль, имеющая черты нескольких типов сарком.

Альвеолярная мягкотканая саркома встречается редко у молодых взрослых и располагается обычно на нижних конечностях.

Эпителиоидная саркома чаще всего развивается под кожей верхних и нижних конечностей у подростков и молодых взрослых.

Светлоклеточная саркома — редкая опухоль, возникает в области сухожилий и чем-то напоминает меланому (злокачественную пигментную опухоль).

Десмопластическая мелкоклеточная опухоль является редким вариантом саркомы у подростков и молодых взрослых и, как правило, обнаруживается в животе.

Опухолеподобные заболевания мягких тканей Воспаление и травма могут приводить к образованию под кожей и в мышцах узлов, напоминающих истинную опухоль. К таким состояниям относятся узловой фасциит и оссифицирующий миозит.

ФАКТОРЫ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ В настоящее время выявлены некоторые факторы, повышающие риск развития сарком мягких тканей.

Ионизирующая радиация ответственна за возникновение 5% сарком мягких тканей, в результате ранее проведенного облучения по поводу других опухолей(например, рака молочной железы или лимфомы). Средний период между воздействием радиации и выявлением саркомы мягких тканей составляет 10 лет.

Заболевания в семье. Выяснено, что некоторые наследственные заболевания повышают риск развития сарком мягких тканей. К ним относятся: Нейрофиброматоз, который характеризуется наличием под кожей множественных нейрофибром (доброкачественных опухолей). У 5% больных нейрофиброматозом отмечается перерождение нейрофибромы в злокачественную опухоль. Синдром Гарднера приводит к образованию доброкачественных полипов и рака в кишечнике. Кроме того, этот синдром является причиной образования десмоидных опухолей (фибросарком низкой степени злокачественности) в животе и доброкачественных опухолей костей. Синдром Ли-Фраумени повышает риск развития рака молочной железы, опухолей головного мозга, лейкоза и рака надпочечников. Кроме того, у больных с этим синдромом повышен риск возникновения сарком мягких тканей и костей. Ретинобластома (злокачественная опухоль глаза) может быть наследственной. У детей с такой формой ретинобластомы повышен риск возникновения сарком кости и мягких тканей. Единственным способом предотвращения развития сарком мягких тканей является (по возможности) исключение известных факторов риска.

ДИАГНОСТИКА САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Признаки и симптомы заболевания Опухоль может быть легко обнаружена, если она возникла на верхних или нижних конечностях и при этом увеличилась в размерах в течение нескольких недель или месяцев. Как правило, опухоль мягких тканей не вызывает боль.

В случае развития саркомы мягких тканей в животе появляются симптомы, характерные не только для опухолевого заболевания. В 30-35% случаев больные отмечают боль в животе. Иногда опухоль сдавливает желудок и кишки или вызывает кровотечение. Если опухоль достигла больших размеров, то ее можно прощупать в животе.

Только в 50% случаев удается выявить заболевание на ранних стадиях, так как симптомы у больных саркомами мягких тканей появляются лишь при достижении опухолью значительных размеров.

Методы исследования Рентгенологическое исследование грудной клетки выполняется для выявления распространения сарком мягких тканей в легкие.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет обследовать внутренние органы и опухолевые образования. Компьютерная томография (КТ) дает возможность определить объем местного распространения опухоли, а также выявить поражение печени и других органов. Кроме того, КТ используется при пункции опухоли.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) может дать более детальную информацию об опухоли и состоянии внутренних органов по сравнению с КТ. Этот метод особенно оправдан при обследовании головного и спинного мозга.

Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) помогает уточнить распространенность опухолевого процесса в организме. Для исследования используется радиоактивная глюкоза, которая активно поглощается опухолевыми клетками. Биопсия (взятие кусочка подозрительной на опухоль ткани для исследования). на данные разнообразных исследований, единственным достоверным методом установления диагноза саркомы мягких тканей является изучение опухоли под микроскопом. При этом уточняется вид саркомы и степень злокачественности (низкая, промежуточная или высокая).

ЛЕЧЕНИЕ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Хирургическое лечение Операция у больных саркомами мягких тканей заключается в удалении опухоли в пределах здоровых тканей. Если опухоль расположена на конечностях или туловище, то она удаляется с захватом 2-3 см здоровой ткани. При нахождении саркомы в животе такое удаление опухоли может быть невозможно из-за близкого расположения жизненно важных структур.

Ранее у 50% больных саркомами мягких тканей верхних и нижних конечностей выполнялась ампутация (удаление части или всей конечности). В настоящее время такие операции проводятся лишь у 5% больных. В остальных случаях выполняются операции с сохранением конечности в сочетании с облучением. При этом выживаемость больных не ухудшилась.

Ампутация конечности рекомендуется только в случае вовлечения в опухолевый процесс основных нервов или артерий.

Ампутация не рекомендуется больным в случаях поражения отдаленных органов, например, легких, когда удаление основной опухоли и метастазов невозможно. В этом случае целесообразно назначение химиотерапии и облучения для сокращения размеров опухоли, а затем уже попытаться выполнить операцию. Такую же тактику следует соблюдать у больных саркомами высокой степени злокачественности, когда вероятность появления метастазов повышена.

Если у больного имеются отдаленные метастазы, то, как правило, излечить его с помощью только операции невозможно. Однако при изолированном поражении легкого существует возможность удаления метастазов хирургическим путем. У таких больных 5-летняя выживаемость составляет 20-30%. Лучевая терапия У больных саркомами мягких тканей применяется наружное облучение и брахитерапия (введение радиоактивного материала непосредственно в опухоль). Брахитерапию можно использовать отдельно или в сочетании с наружным облучением.

У некоторых больных, которые не могут перенести операцию по состоянию здоровья, лучевой метод применяется в качестве первичного лечения.

После оперативного вмешательства облучение используется для уничтожения оставшейся части опухоли, которую нельзя было удалить хирургическим путем.

Лучевая терапия может быть применена для уменьшения симптомов заболевания. Во время проведения облучения могут возникнуть изменения кожи и повышенная утомляемость. Эти явления проходят после прекращения лечения. Облучение может усилить побочные эффекты, связанные с проведенной химиотерапией. При лучевой терапии области живота возможно появление тошноты, рвоты и жидкого стула (диареи). Облучение легких может привести к их повреждению и одышке. Лучевая терапия больших объемов на конечностях может сопровождаться отеком, болью и слабостью.

В редких случаях после облучения конечностей может произойти перелом кости. Побочные эффекты со стороны головного мозга при его облучении по поводу метастазов могут появиться через 1-2 года в виде головной боли и ухудшения мышления. Химиотерапия Химиотерапия (лекарственное лечение) у больных саркомами мягких тканей может быть применена в качестве основного или вспомогательного лечения (в сочетании с операцией) в зависимости от степени распространения опухоли. Как правило, химиотерапия заключается в назначении комбинации противоопухолевых препаратов.

Наиболее часто применяется комбинация ифосфамида и доксорубицина, однако могут использоваться и другие препараты: дакарбазин, метотрексат, винкристин, цисплатин и др. Для профилактики осложнений со стороны мочевого пузыря при применении ифосфамида используется препарат месна.

В процессе химиотерапии уничтожаются опухолевые клетки, но при этом повреждаются и нормальные клетки организма, что приводит к временным побочным эффектам в виде тошноты, рвоты, потери аппетита, облысения, образования язв во рту. Подавление кроветворения может сопровождаться повышенной восприимчивостью к инфекции и кровотечению.

Из наиболее серьезных осложнений химиотерапии следует указать на повреждение сердечной мышцы, в связи с применением доксорубицина и бесплодия из-за нарушения функций яичников и яичек. Рецидив (возврат) сарком мягких тканей В случае рецидива саркомы в области первичного очага можно использовать оперативное вмешательство.

Другим методом лечения может быть лучевая терапия, особенно в тех случаях, когда ранее облучение не применялось. Если же больной уже получал наружное облучение, то можно рекомендовать брахитерапию.

Лучевая терапия может быть назначена для облегчения боли при рецидиве саркомы. У больных с отдаленными метастазами назначают химиотерапию, а при единичных метастазах может быть рекомендована операция.

ЧТО ПРОИСХОДИТ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ? После окончания всей программы лечения больной должен находиться под регулярным врачебным наблюдением. Кроме того, по мере необходимости проводится обследование.

Для ускорения выздоровления и уменьшения симптомов побочных явлений противоопухолевого лечения необходимо по возможности изменить образ жизни.

Так, если Вы курили, то нужно оставить эту вредную привычку. Этот шаг улучшит Ваше общее состояние. Если Вы злоупотребляли алкоголем, что необходимо значительно сократить потребление спиртного.

Качественное и сбалансированное питание с включением достаточного количества овощей и фруктов поможет Вашему восстановлению. Особая диета может потребоваться больным, перенесшим облучение живота, нужные советы можно получить у диетолога.

При появлении у Вас новых или необъяснимых симптомов необходимо срочно обратиться к врачу.

Поделиться ссылкой:

Симптомы сосудистых нарушений

Появление сосудистых новообразований часто протекает бессимптомно, но есть ряд признаков, которые указывают на нарушения:

анемия, резкое снижение уровня эритроцитов;
быстрое немотивированное снижение веса;
симптомы интоксикации организма – постоянная слабость, тошнота, снижение работоспособности;
боль в месте расположения новообразования;
появление ран, узелков язв в месте локализации опухоли.

В некоторых случаях патология может протекать бессимптомно, пока опухоль не достигнет больших размеров и не станет нарушать функционирование близлежащих органов.

Диагностика и лечение опухолей сосудов

Для обследования сосудистых новообразований, расположенных на поверхности кожного покрова, проводится внешний осмотр и пальпация. Для диагностики внутренних новообразований применяются специальные диагностические исследования:

рентгенография;
УЗИ, КТ, МРТ;
ангиография;
пункция с биопсией.

Цитологическое или гистологическое исследование биоптата, полученного при биопсии.

В результате обследования врач выявляет вид, форму, размеры и локализацию новообразования, стадию развития патологического процесса. На основе этого определяется схема лечения или наблюдения.

Лечение сосудистых опухолей чаще всего бывает хирургическим. Для удаления новообразования используются как стандартная хирургическая операция (чаще всего, когда необходимо удалить злокачественное новообразование), либо современные малоинвазивные методики – лазерное удаление, криотерапия, электрокоагуляция. При выявлении злокачественного характера патологии после оперативного удаления проводится курс лучевой и химиотерапии.

В многопрофильном проводится диагностика и лечение новообразований сосудов кровеносной системы. У нас можно пройти комплексное обследование по раннему выявлению данных патологий с последующим лечением.

Кровеносные сосуды и рак

В. Прозоровский, доктор медицинских наук

«Наука и жизнь» №9, 2006

Эндотелиальные клетки выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Они жестко связаны между собой и с оболочкой сосуда, которая служит им подложкой

В 1628 году английский врач Уильям Гарвей открыл кровообращение, а спустя некоторое время, в 1661 году, итальянский медик Марчелло Мальпиги – мельчайшие сосудики, капилляры, соединяющие артерии и вены у животных и человека. Сегодня наука о сердечно-сосудистой системе, ее функциях, заболеваниях – одна из ключевых в медицине, однако лишь недавно, в конце ХХ века, ученым пришло в голову, что кровеносные сосуды играют важную роль и в опухолевом росте. Теперь уже никто из медиков не сомневается, что раковая опухоль не может расти без постоянно образующихся вокруг нее новых сосудов.

На протяжении жизни в организме взрослого здорового человека новые кровеносные сосуды и капилляры обычно не образуются. Но после ушиба, пореза, инсульта, ранения и любого другого разрушительного воздействия необходимо восстановить кровоснабжение поврежденных тканей. Вот тогда в организме и «запускается» естественный процесс формирования новых сосудов, называемый ангиогенезом. Во время ангиогенеза эндотелиальные клетки, из которых состоят внутренние стенки сосудов, начинают интенсивно размножаться, и образовавшиеся новые каппиляры прорастают в поврежденные ткани. В организме женщины кровеносные сосуды образуются еще и во время месячного репродуктивного цикла и при беременности.

Американский хирург Джуда Фолкман более 30 лет назад впервые высказал гипотезу о том, что если каким-либо способом прекратить рост сосудов, питающих опухоль, то ее дальнейшее развитие и метастазирование прекратятся

Хотя post factum многое представляется само собой разумеющимся, но прошло немало лет, прежде чем медики догадались, что для интенсивного размножения опухолевых клеток нужны кислород и питательные вещества, поэтому быстрорастущая злокачественная опухоль требует крови больше, чем, скажем, липома, доброкачественная опухоль из жировой ткани. А значит, по мере развития раковая опухоль должна прорастать новыми кровеносными сосудами.

В 1971 году появилась статья американского хирурга Джуды Фолкмана, в которой впервые было высказано предположение, что рост опухолей, превышающих в диаметре несколько миллиметров, возможен только в случае формирования и прорастания в них мелких капилляров. В 1982 году американские ученые Ваупель, Каллиновски и Окуниефф показали, что во всех злокачественных опухолях действительно идет интенсивное новообразование сосудов. Верно и обратное – если образование новых сосудов прекращается, то дальнейший рост опухоли становится невозможен.

Открытие Фолкмана послужило началом целой череды научных достижений, в результате которых на свет явилась стройная теория ангиогенеза. Согласно ей, образование сосудов в раковой опухоли, так же как и в любой поврежденной ткани, протекает в несколько стадий. Что же побуждает организм образовывать новые капилляры?

Активаторы роста новых сосудов

Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) синтезируется в растущей раковой опухоли. На поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, ФРЭС взаимодействует с рецепторами. Сигнал с рецептора с помощью цепи биохимических реакций передается внутрь клетки на клеточное ядро, активируя гены, отвечающие за выработку белков – стимуляторов роста новых сосудов

Оказывается, некоторые ткани организма, да и сами быстрорастущие опухолевые клетки, вырабатывают белковые молекулы, стимулирующие прорастание кровеносных капилляров. Такие молекулы называют факторами роста. Самый важный из них – фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), более известный под английским названием «vascular endothelial growth factor (VEGF)»

, – выделил в 1989 году французский медик Наполеон Феррара. Сегодня специалистам известна структура гена, отвечающего за синтез этого вещества, а концентрация ФРЭС в опухоли служит диагностическим показателем скорости ее роста (злокачественности). За прошедшие с тех пор почти два десятка лет ученые открыли множество (около 20) сигнальных молекул, стимулирующих образование новых сосудов.

Молекулы факторов роста, в том числе и ФРЭС, связываются на поверхности эндотелиальных клеток, составляющих внутреннюю оболочку сосудов, со специальными белковыми структурами – рецепторами. Рецепторы проявляются под влиянием веществ, которые вырабатывает злокачественная опухоль. На нормальных клетках эндотелия в здоровом организме таких рецепторов нет. Как только молекула ФРЭС связалась с рецептором, инициируется целый каскад биохимических событий: клетки эндотелия начинают интенсивно делиться и «запускают» синтез ферментов – металлопротеаз, которые расщепляют обволакивающий эндотелий внеклеточный матрикс и оболочку сосудов. В образовавшиеся «дырки» эндотелиальные клетки выходят наружу и мигрируют по направлению к опухоли.

Активированные ФРЭС эндотелиальные клетки производят специальные ферменты – металлопротеиназы, расщепляющие матрикс оболочки сосуда, «сделанный» из белков и полисахаридов. В результате эндотелиальные клетки получают возможность мигрировать и делиться

Ферменты – металлопротеазы, переваривающие белки, как бы «расплавляют» ткани перед прорастающими сосудами, помогая им продвигаться к цели. Как только кровеносный капилляр окончательно сформировался, активность протеаз падает и ткань вокруг нового сосуда снова «затвердевает». Особенность металлопротеаз состоит в том, что в их активном центре находится атом цинка. Этим опухолевые ферменты отличаются от большинства других природных ферментов, расщепляющих белки, например желудочного пепсина или трипсина поджелудочной железы. Таким образом, ФРЭС и другие факторы роста, взаимодействуя с рецепторами, стимулируют не только рост, но и формирование и продвижение капилляров в глубь опухоли.

Факторы роста совершенно необходимы здоровому организму для восстановления кровотока при различных повреждениях, но их избыток может стать роковым для онкологического больного. Повышение синтеза ФРЭС стимулирует метастазирование опухолей – под воздействием этого вещества раковые клетки выходят в кровяное русло и распространяются по всему организму. С другой стороны, ФРЭС играет и положительную роль – прорастающие в опухоли сосуды формируют в ней своеобразный мягкий скелет, который удерживает клетки на месте, не давая им метастазировать.

Кстати, при недостатке кислорода выработка ФРЭС и других факторов роста усиливается – ведь организму нужно скомпенсировать гипоксию увеличением кровотока. Отсюда можно сделать вывод об увеличении риска онкологических заболеваний при снижении концентрации кислорода в воздухе из-за уничтожения зеленых насаждений, загрязнения окружающей среды и т.д. Также доказано, что молекулы, вырабатывающиеся в организме человека при стрессе, одновременно стимулируют синтез ФРЭС. Этот факт наводит на мысли о пагубной роли нервного напряжения в возникновении раковых опухолей.

Вещества, препятствующие росту новых сосудов

По счастью, помимо молекул, способствующих прорастанию опухоли сосудами, в организме синтезируются и собственные факторы, препятствующие росту сосудов (ингибиторы). В здоровом организме существует баланс между активаторами и ингибиторами роста новых кровеносных сосудов. При многих серьезных заболеваниях организм как бы теряет контроль над поддержанием этого равновесия. Смещение равновесия в сторону избыточного формирования новых сосудов происходит при онкологических заболеваниях, диабете, ревматоидном артрите и т.д. При таких опасных недугах, как заболевания коронарных артерий, инсульт, напротив, скорость роста новых сосудов явно ниже нормы.

Процесс ангиогенеза начинается с разрушения сосудистой оболочки ферментами – протеазами, которые под действием молекул фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) вырабатывают активированные клетки эндотелия. После этого клетки могут делиться и мигрировать по направлению к опухоли

Первым известным природным веществом, тормозящим рост новых сосудов, стал гликопротеин тромбоспондин, вырабатываемый различными клетками, в том числе и клетками стенок кровеносных сосудов. Тромбоспондин тормозит размножение и прикрепляемость эндотелиальных клеток, сдерживая таким путем рост капилляров.

Клиницистам-онкологам давно известно, что первичная опухоль сдерживает рост метастазов. Эффективное подавление или хирургическое удаление первичной опухоли ведет к бурному росту опухолей вторичных. Причина этого явления оставалась неизвестной, пока первооткрыватель роли ангиогенеза в опухолевом росте Фолкман не высказал предположение, что первичная опухоль выделяет какое-то вещество, сдерживающее прорастание сосудов в своих «детках», не давая метастазам расти. Гипотеза блестяще подтвердилась. В 1994 году американец Майкл О’Рейли выделил из мочи мышей с привитой карциномой вещество, которое подавляло рост капилляров. Оно представляет собой фрагмент молекулы содержащегося в крови белка плазминогена. Соединение назвали «ангиостатином» (стабилизирующим сосуды). Оказалось, что при удалении первичной опухоли фактор, сдерживающий рост метастазов, исчезает. В результате вторичные опухоли начинают быстро прорастать новыми сосудами и развиваться. Механизм действия ангиостатина в настоящее время интенсивно изучается.

В 1997 году тот же О’Рейли при исследовании культуры клеток злокачественной опухоли гемангиоэндотелиомы выделил еще один мощный блокатор формирования кровеносных сосудов – эндостатин. Это вещество является частью молекулы полипептида коллагена. Эндостатин активирует программируемую гибель эндотелиальных клеток и, вероятно, тормозит процесс их активации, размножения и миграции.

Помимо тромбоспондина, ангиостатина и эндостатина в органах и тканях животных исследователи обнаружили множество веществ, которые подавляют рост капилляров. К таким веществам относятся некоторые гормоны, фрагменты гепарина и др. Из известных природных ингибиторов можно назвать интерфероны, которые, кстати, борются и с вирусами. Однако как названные вещества, так и многие другие свойственные организму продукты обмена веществ обладают многофункциональным действием и из-за побочных эффектов не могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов. Тем не менее интерес ученых к этой группе соединений не ослабевает.

«Сосудистый» подход к лечению рака

В настоящее время ученые проверяют возможность применения различных блокаторов ангиогенеза в лечении рака. Блокаторы (ангиостатики) подразделяются на разные категории в зависимости от механизма их действия

Долгое время противораковая терапия была направлена лишь на подавление роста опухолевых клеток и усиление иммунного ответа. Сейчас уже ясно, что без формирования новых сосудов не может быть роста злокачественных опухолей. Лишенные возможности стимулировать образование новых капилляров, первичные и метастатические опухоли перестают расти. Поэтому появился новый класс ангиостатиков, то есть лекарств, тормозящих прорастание новых кровеносных сосудов. Такие соединения очень перспективны для борьбы со злокачественными опухолями на любой стадии их развития. Более того, существующие сейчас препараты эффективны по отношению к определенным опухолям, а блокаторы роста сосудов могут стать универсальным средством противораковой терапии, причем тем более эффективными, чем злокачественнее опухоль.

Естественно, что первоначально при поиске блокаторов ангиогенеза предпочтение исследователей было отдано природным веществам, присущим организму, поскольку они, как принято считать, не вызывают побочных эффектов. Применение природного ингибитора ангиостатина у животных резко подавляло рост таких опухолей, как меланома, гемангиома, карциномы различной локализации, фибросаркома и др. Ангиостатин переводит опухоль сначала в «сонное» состояние, а затем активирует в ней «клеточное самоубийство» – апоптоз. Особенно эффективно применение ангиостатина в сочетании с обычно используемыми химиотерапевтическими средствами. Введение препаратов сразу после операции существенно снижает риск метастазирования.

По противоопухолевой активности другой природный ингибитор – эндостатин – сильнее, чем ангиостатин. Уже в малых дозах он предотвращает метастазирование крупных опухолей, а в больших – оказывает мощное тормозящее действие на рост первичных опухолей, таких, как карциномы, саркомы и меланома, вызывая в некоторых случаях их полную гибель. Очевидно, после разработки методов получения ангиостатина и эндостатина в промышленных масштабах эти препараты получат широкое клиническое применение, поскольку существенных побочных реакций при их использовании даже в больших дозах пока не выявлено.

Впрочем, история фармации знает массу примеров, когда вещества, рожденные в пробирке по образу и подобию природных, оказывались и более эффективными, и более безопасными. Если взглянуть назад, то нетрудно убедиться в том, что биологическая и синтетическая химия всегда жили в тесном содружестве. Не «растекаясь мыслью по древу», укажу лишь на то, что первыми противоопухолевыми средствами были природный алкалоид колхицин, выделенный из безвременника подснежного, меркаптопурин – производное пурина, одного из метаболитов нуклеиновых кислот, и эмбихин – полученный модификацией молекулы отравляющего газа иприта, которого в природе нет, и лучше бы и не было. При создании новых лекарственных препаратов ученые работают в трех направлениях: а) получение новых веществ на основе знания молекулярных процессов, в которые требуется вмешаться; б) создание аналогов природных веществ, уже зарекомендовавших себя в клинике; в) скрининг («просеивание через сито») множества веществ, которые просто завалялись на полке и вроде бы должны действовать. Примеры новых ангиостатиков хорошо иллюстрируют эту схему.

На фотографии показано, как природный ангиостатический препарат фумагиллин предотвращает развитие новых кровеносных сосудов на препарате ткани цыпленка (Б). А — контрольный образец

Первый класс веществ, которые сейчас испытываются в качестве противоопухолевых препаратов, – соединения, непосредственно блокирующие рост эндотелиальных клеток. К этой категории веществ относится уже упомянутый природный белок эндостатин. Его синтетический аналог комбрестатин А4 – химическая модификация соединения, содержащегося в древесине южноафриканского дерева Combretum caffrum

, – проходит клинические испытания. Препарат также проявляет способность подавлять размножение клеток сосудов, стимулируя клеточный апоптоз. В настоящее время большое внимание уделяется созданию веществ, блокирующих размножение уже активированных клеток эндотелия. Из них наиболее удачным по активности и малой токсичности является синтетический препарат TNP-470, прошедший клинические испытания при раке почек, шейки матки и саркоме Капоши.

Продукт метаболизма грибковых микроорганизмов фумагиллин — один из наиболее сильных блокаторов роста сосудов. Его синтетический аналог TNP-470 стал первым ангиостатическим препаратом, прошедшим клинические испытания

Ко второй группе препаратов, тормозящих рост сосудов, относятся природные или синтетические вещества, так или иначе блокирующие передачу сигнала на рецепторы факторов роста. Как уже было сказано, ФРЭС взаимодействует с эндотелиальными клетками посредством специальных белковых структур – рецепторов. Клетки здорового организма к этим веществам – блокаторам рецепторов нечувствительны. Клинические испытания проходят препараты антител к ФРЭС, которые эффективно блокируют рецепторы ФРЭС, не давая молекуле фактора роста запустить биохимический каскад, приводящий к прорастанию новых сосудов. Уже понятно, что лекарственные препараты на основе антител замедляют опухолевый рост и продлевают жизнь пациентам. Фактически антитела к ФРЭС – пока единственное антиангиогенное лекарство, уже появившееся на мировом фармацевтическом рынке. Ученые также синтезировали несколько молекул – аналогов ФРЭС, блокирующих рецепторы. Эти вещества тестируются в онкологических клиниках.

На стадии клинических испытаний находится и печально известный препарат талидомид. Почти полвека тому назад он применялся в качестве снотворного, но вызывал уродства плода у беременных женщин. Как случайно выяснилось впоследствии, это было связано с нарушением образования необходимых для роста плода сосудов, хотя механизм действия соединения так и остался до конца не выясненным. Талидомид оказался эффективным при лечении больных миеломой, раком простаты и легких, саркомой и ганглиобластомой.

Классы блокаторов ангиогенеза

К третьей группе веществ, подавляющих прорастание сосудов, а следовательно, и рост опухоли, относятся блокаторы (ингибиторы) активности опухолевых ферментов – металлопротеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс и оболочку сосуда, давая клеткам эндотелия возможность мигрировать в сторону опухоли. В недавнее время созданы вещества, которые блокируют ионы металлов, входящих в активный центр ферментов, выводя ферменты опухоли из строя и тем лишая ее способности расти. Разработка препаратов такого типа действия – приномастата, маримастата и СOL-3 – находится на стадии клинических испытаний.

Главное достоинство новых препаратов по сравнению с применяемыми в настоящее время состоит в том, что они не подавляют размножение других быстрорастущих клеток, например клеток кишечника и крови, но действуют избирательно на опухоли, причем именно злокачественные. Имеет значение и их относительная универсальность. Вещества, подавляющие рост сосудов опухоли, приходят если не на смену, то, во всяком случае, на серьезную помощь известным химиотерапевтическим средствам. На сегодняшний день уже более десяти тысяч пациентов прошли курсы лечения ангиостатиками. Но по-прежнему многие вопросы остаются без ответа – каких побочных эффектов можно ждать от антиангиогенной терапии, как долго может продолжаться курс лечения и не найдут ли опухолевые клетки какой-либо обходной путь, чтобы «опутать себя» кровеносными сосудами? Ответ на них – лишь вопрос времени.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎