Позиция бета-адреноблокаторов и диуретиков в обновленных Европейских рекомендациях по артериальной гипертензии (2009)

В настоящее время в России при диагностике и лечении артериальной гипертензии (гипертонической болезни) широко пользуются Национальными рекомендациями (второй пересмотр), принятыми в 2008 г. на Российском национальном конгрессе кардиологов. При составлении документа были использованы рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии (АГ) по диагностике и лечению АГ 2007 (ЕОК/ЕОГ). Вместе с тем за истекшие годы был завершен ряд крупных многоцентровых исследований, а также были выполнены большие метаанализы, посвященные различным аспектам диагностики и лечения АГ. Это потребовало внести некоторые изменения в документ 2007 г., который был опубликован в конце 2009 г. в журнале Hypertension [1]. Русский перевод этого важного документа и комментарий были опубликованы в журнале «Артериальная гипертензия» [2, 3].

В обновленных Европейских рекомендациях обсуждается весьма широкий круг вопросов, относящихся к диагностике, поражению органов-мишеней, начале терапии, характеристике антигипертензивных препаратов и их комбинаций друг с другом, а также «особые» ситуации, с которыми встречается врач при лечении больных с АГ. В данной публикации остановимся на достаточно «узком» вопросе — месте бета-адреноблокаторов в лечении АГ. Прежде всего следует отметить, что в документе представлены паритетно все пять групп антигипертензивных препаратов (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, диуретики, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы), причем ни одному из них не дается особого предпочтения, а указывается, что те или иные препараты целесообразно применять в определенных ситуациях (ни один из препаратов не считается препаратом выбора для всех), не рекомендуется также использовать такие термины, как «препарат первого ряда» и пр. Подчеркивается, что независимо от класса препаратов монотерапия эффективна лишь у незначительной доли пациентов, большинству же больных для контроля артериального давления (АД) требуется комбинация, по крайней мере, двух препаратов. Комбинация двух антигипертензивных препаратов может иметь преимущество и при начале терапии, особенно у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, для которых желательно более быстрое достижение целевых величин АД. Обращается внимание, что следует отдавать предпочтение фиксированным (в одной таблетке) комбинациям, что повышает приверженность больного к лечению.

В этом отношении представляется не окончательно решенным вопрос о сочетании бета-адреноблокатора и диуретика. Прежде всего, это касается бета-адреноблокатора, в отношении которого в Рекомендациях 2007 г. была некая неопределенность, закончившаяся пожеланием не использовать препараты этой группы (в особенности в сочетании с диуретиком) у больных метаболическим синдромом и у лиц с предрасположенностью к сахарному диабету. Надо отметить, что данное положение сформировалось на основе результатов больших многоцентровых исследований, в которых использовался гидрофильный препарат атенолол, — MRC [4], LIFE [5], ASCOT-BPLA [6], INVEST [7], ELSA [8], а если и использовался липофильный препарат метопролол, то результаты исследования представлялись суммарно: «метопролол + атенолол» — в исследовании HAPPY [9], «метопролол + пиндолол» — STOP-Hypertension [10], «атенолол + метопролол + пиндолол» — STOP-Hypertension-2 [11].

Все это привело к тому, что в Британских рекомендациях по лечению АГ бета-адреноблокаторы вообще были поставлены на 4-е место среди прочих антигипертензивных препаратов. Тем не менее эта группа препаратов фигурировала в Европейских рекомендациях 2007 г. и использовать их рекомендовалось в определенных ситуациях (у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), при фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности). Между тем временами появлялись метаанализы, до некоторой степени дискредитирующие эту группу препаратов. Так было с метаанализом Liendholm [12], метаанализом Bredly [13]. Хотя данные этих работ и метаанализов вполне убедительны, возможно ли утверждение, что бета-адреноблокаторы являются недостаточно эффективными и даже не желательными препаратами? Следует все же помнить, что бета-адреноблокаторы являются весьма гетерогенной группой с различной бета1-селективностью и различным влиянием на бета2-рецепторы (нелишне сказать, что индекс селективности бета2/бета1 составляет у бисопролола 19,6, тогда как у атенолола всего 5,7).

Наконец, следует остановиться на опубликованном в 2009 г. самом крупном метаанализе (147 рандомизированных исследований, 464 000 больных, принимавших антигипертензивные препараты), при этом учитывались осложнения в виде инсульта и коронарных событий [14]. Было продемонстрировано, что бета-адреноблокаторы дают дополнительный эффект к тому, который достигается исключительно за счет снижения АД в предотвращении коронарных осложнений у больных с ИБС: отмечено снижение риска на 29% в сравнении с 15% в исследованиях с другими антигипертензивными препаратами. Все пять классов антигипертензивных препаратов (в их числе и бета-адреноблокаторы) демонстрировали равную эффективность в предотвращении ИБС и инсульта (исключение касалось лишь антагонистов кальция, которые давали небольшой дополнительный эффект в предотвращении инсульта) соответственно степени снижения АД, но отнюдь не связанную с плейотропными эффектами препаратов. Возвращаясь к возможностям применения бета-адреноблокаторов у определенной категории больных, следует отметить достаточно взвешенную позицию отечественных кардиологов. Так, в Европейских рекомендациях (2007) имеется следующий текст:

4.4.5. Исследование бета-блокаторов

«Комбинированная терапия бета-блокаторами и тиазидным диуретиком (ТД) сопровождается метаболическими нарушениями и развитием сахарного диабета и может быть противопоказанием больным, склонным к его развитию. В любом случае, результаты метаанализов клинических исследований иллюстрируют сложности, которые возникают… (Lindholm L. H. et al., 2005)».

6.2.1. Выбор антигипертензивного препарата

«Указанные недостатки могут не распространяться на бета-блокаторы, обладающие вазодилятирующими свойствами (небиволол, карведилол), которые в меньшей степени влияют на метаболизм или не оказывают на него действия, а также реже вызывают диабет, чем классические бета-блокаторы».

(Кстати, у читателя может возникнуть вопрос: а что считать «классическими» бета-блокаторами? Только ли атенолол и препараты 1-й генерации? А как же быть с метопрололом, бисопрололом, бетаксололом? Эти препараты — не являются «классическими»?)

В Отечественных рекомендациях (2008) текст несколько иной:

5.4.1. Выбор антигипертензивного препарата

«…Не рекомендуется назначать бета-блокаторы лицам с метаболическим синдромом и высоким риском развития сахарного диабета, особенно в сочетании с ТД.

…Однако все эти данные получены при анализе исследований, где главным образом применялся атенолол, и поэтому указанные ограничения не распространяются на бета-адреноблокаторы, имеющие дополнительные свойства (небиволол и карведилол), а также высокоселективные бета-адреноблокаторы (бисопролол и метопролол замедленного высвобождения)».

Различие текстов совершенно очевидно: в Европейских рекомендациях не упоминаются другие бета-адреноблокаторы, кроме атенолола (за исключением небиволола и карведилола). Отечественные же рекомендации подходят к этому вопросу более дифференцировано, что оказывает несомненную пользу реальной клинической практике, тем самым не лишая больного показанного ему современного высокоселективного бета-адреноблокатора (в том числе и в случаях неосложненной АГ, особенно при наличии тахикардии и других симптомов вегетативной дисфункции).

В Европейском пересмотре рекомендаций по диагностике и лечению АГ 2009 г. кроме атенолола упоминается также метопролол (исследование GEMINI) и препараты с вазодилятирующей активностью (небиволол, карведилол, целипролол), однако не упоминаются другие препараты, в частности, бисопролол, имеющий солидную доказательную базу как в отношении самого препарата, так и в отношении возможности его в комбинации с диуретиками. Этот вопрос важен еще и потому, что многим пациентам с АГ, которым назначаются бета-адреноблокаторы (в силу ряда объективных причин) требуется усиление антигипертензивного эффекта путем назначения ТД. Относительно комбинации бета-адреноблокатора и диуретика в новом пересмотре указывается, что эта комбинация по мнению ряда авторов [15, 16] оказывает отрицательное влияние на метаболизм и учащает возникновение новых случаев сахарного диабета у предрасположенных больных, то есть лиц с метаболическим синдромом или нарушенной толерантностью к глюкозе.

Однако далее авторы документа отмечают, что важность этого феномена может быть преувеличена. Все еще не ясно, опасен ли вызванный лекарствами сахарный диабет так же сильно, как и обычный диабет, кроме того, больные с впервые выявленным диабетом (лекарственным) не имеют большую частоту сердечно-сосудистых осложнений как во время, так и несколько лет спустя после исследования [17, 18]. Однако имеются и противоположные мнения [19, 20]. Иначе говоря, этот вопрос остается не решенным, и, вероятно, все дело в дозе применяемого диуретика совместно с бета-адреноблокатором. Между тем имеются исследования, показавшие, что невысокая доза гидрохлортиазида (ГХТ) в сочетании с бета-адреноблокатором является метаболически нейтральной [21]. Этот вопрос подробно разбирается в публикации [22], в которой приводятся данные исследования, анализирующего влияние диуретиков на углеводный и минеральный обмены в зависимости от применяемой дозы, показавшего, что лишь доза ГХТ в 6,25 мг является метаболически нейтральной в отношении уровня глюкозы крови. Выяснение метаболически нейтральной дозы тиазидного диуретика (ГХТ) поставило вопрос о целесообразности применения комбинации бета-адреноблокатор + диуретик в лечении больных АГ (в том числе в начале терапии, а также у лиц с метаболическими нарушениями). Это нашло свое отражение в создании новой комбинации «бета-адреноблокатор + диуретик» в виде сочетания бисопролола (в дозах 2,5 мг, 5 мг, 10 мг) + 6,25 мг ГХТ (препарат Лодоз).

Бисопролол, как одна из составных частей Лодоза, имеет хорошую доказательную базу. Имеется несколько сравнительных исследований эффекта бисопролола у больных АГ. В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET [23] 87 больных с АГ получали либо 10 мг бисопролола, либо 100 мг метопролола тартрата 1 раз в сутки. Эффекты препаратов в отношении систолического АД (САД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне физической нагрузки через 3 и 24 часа после приема препаратов сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 часа после приема эффект бисопролола значимо превосходил эффект метопролола, хотя через 3 часа существенных различий в действиях препаратов не отмечено. Остаточный эффект бисопролола через 24 часа по отношению к 3-часовому его уровню (86–93%) был выше, чем у метопролола (53–66%). Был сделан вывод, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД. Это сопровождалось надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24-часового периода после приема препарата. В исследовании BIMS [24] сравнивалась антигипертензивная активность бисопролола и атенолола у курящих пациентов с АГ. Бисопролол оказался более эффективным (в 80% случаев), нежели атенолол (52%).

Антигипертензивный эффект бисопролола сравнивался с эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании [25] больные пожилого возраста с АГ получали бисопролол в дозе 10–20 мг/сут или нифедипин пролонгированного действия по 20–40 мг 2 раза в сутки. Было установлено, что по гипотензивному действию бисопролол существенно превосходит нифедипин. Эти данные еще раз подчеркивают возможность назначения бета-адреноблокаторов лицам пожилого возраста с целью снижения АД. В другом исследовании [26] сравнивалась выраженность антигипертензивного действия бисопролола у молодых (моложе 60 лет) и пожилых людей (старше 60 лет). Значимых различий не было обнаружено, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (83,8% против 76,1%). Большее число пожилых пациентов отвечало также на низкие дозы препарата (60% против 53,7%). Частота побочных эффектов в группах молодых и пожилых существенно не отличалась.

Эффективность антигипертензивного действия бисопролола имеет дозозависимый характер, так, в работе [27] установлено, что при назначении препарата в дозах 5, 10 и 20 мг/сут САД снижалось соответственно на 10%, 14%, 20%. По мере возрастания дозы увеличивалось количество пациентов с диастолическим АД (ДАД) < 90 мм рт. ст. Комбинация бисопролола с диуретиком имеет также достаточную доказательную базу. Так, в середине 90-х годов были выполнены четыре ключевых крупномасштабных плацебо-контролируемых многоцентровых исследования, в которых участвовали 1600 больных с АГ 1-й и 2-й степени повышения АД. Так, в многофакторном исследовании [28] участвовало 512 пациентов, в течение 12 недель получавших плацебо, монотерапию бисопрололом в дозах 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и 40 мг, монотерапию ГХТ в дозах 6,25 мг или 25 мг, а также комбинированную терапию бисопрололом и ГХТ в различных сочетаниях дозировок (12 комбинаций). Эффект определяли как снижение ДАД в положении сидя через 24 часа после приема препарата до < 90 мм рт. ст. Частота антигипертензивного эффекта при приеме комбинации 2,5 мг бисопролола и 6,25 мг ГХТ была у 61% пациентов, при приеме 5 мг бисопролола в комбинации с 6,25 мг ГХТ 73%, увеличение же дозы бисопролола до 10 мг увеличивало число лиц, ответивших на терапию, до 80%. Другое исследование [29], в котором участвовало 547 больных с АГ, подтвердило антигипертензивный эффект комбинации.

Важным результатом явилось то, что добавление ГХТ в дозе 6,25 мг к бисопрололу усиливало эффект одного бисопролола на 13–20% в зависимости от дозы последнего. Аддитивный характер эффекта комбинации препаратов наблюдался при всех дозах бисопролола. Наконец, эффект сохранялся в течение всего 24-часового междозового интервала. Эффект комбинации (5 мг бисопролола + 6,25 мг ГХТ) был стабильным и не зависел от возраста, пола и расы больных и их отношения к курению. Обращает внимание эффективность Лодоза у афроамериканцев и пожилых больных, которые обычно не столь чувствительны к одним бета-адреноблокаторам. Ряд исследований был посвящен сравнению комбинации «бисопролол + ГХТ» с другими антигипертензивными препаратами.

Так, в двух исследованиях [29, 30] сравнивался эффект Лодоза с эналаприлом и амлодипином. Оба исследования были рандомизированными с двойным слепым контролем, параллельным участием групп больных и повышением доз препаратов для сравнения эффектов Лодоза (бисопролол — 2,5, 5 или 10 мг 1 раз в день), эналаприла (5 или 10 мг 1 раз в день и 10 мг 2 раза в день; а также 20 мг 2 раза в день) и амлодипина (2,5, 5 или 10 мг 1 раз в день). Исследование [31] продолжалось суммарно 18 недель (218 больных), исследование [30] — 23 недели (323 больных). Было подтверждено, что низкодозовая комбинация бисопролола и ГХТ может снижать АД значительнее, чем монотерапия высокими дозами компонентов комбинации. После 18 недель применения Лодоза, амлодипина, эналаприла и плацебо среднее снижение САД составило соответственно -14,5/-12,7 мм рт. ст, -11,8/-9,9 мм рт. ст., -9,8/-9,0 мм рт. ст. и -1,1/-1,9 мм рт. ст. Снижение ДАД у больных, получавших комбинацию, было достоверно больше, нежели при приеме эналаприла и амлодипина. Частота антигипертензивного эффекта (снижение ДАД до ≤ 90 мм рт. ст. или на ≥ 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным) при приеме комбинации (Лодоз) (в исследовании [32]) амлодипина и эналаприла составила соответственно 84%, 70% и 52%.

В исследовании [33] эти величины равнялись соответственно 71%, 69% и 45%. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [34] в течение 10 недель сравнивались Лодоз (бисопролол в различных комбинациях, ГХТ (6,25 мг) и лозартан (50 и 100 мг) или лозартан 50 мг + ГХТ 12,5 мг у 75 больных АГ (4 недели — титрование дозы, 6 недель — стабильная терапия). Лодоз снижал САД значительно больше, чем лозартан/лозартан + ГХТ (соответственно -14,2 и -6,5 мм рт. ст.). Только Лодоз снижал частоту сердечных сокращений, лозартан/лозартан + ГХТ не влияли на этот показатель. К концу исследования среднее изменение среднесуточного ДАД при применении Лодоза было значительно больше (-11,0 мм рт. ст.), чем при применении лозартана/лозартана + ГХТ (-5,8 мм рт. ст.).

Применение Лодоза не вызывает неблагоприятные метаболические эффекты, типичные для диуретиков и некоторых бета-адреноблокаторов (в частности, гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, гипергликемия). Низкодозовая комбинация бисопролола + ГХТ может рассматриваться как стартовая терапия при АГ, в особенности у лиц с высокой ЧСС, а также при одновременном наличии стабильной стенокардии, и у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Естественно, при необходимости к терапии Лодозом могут добавляться антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (равно как и блокаторы рецепторов к ангиотензину II).

Таким образом, новая фиксированная комбинация бета-адреноблокатора и диуретика (Лодоз) отвечает современным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, и лишена отрицательных свойств другой широко распространенной комбинации, до настоящего времени используемой в многоцентровых исследованиях как препарат сравнения — «атенолол + диуретик» (ГХТ или хлорталидон). Невысокие дозы составляющих обусловливают хорошую переносимость — частота побочных явлений сравнима с таковой у плацебо [32]. Невысокие дозы составных компонентов Лодоза не влияют негативно на потенцию [33]. Особенно перспективен препарат при лечении больных с АГ в сочетании с ИБС (стабильной стенокардией), в особенности если имеется тенденция к увеличению ЧСС. Точно так же Лодоз применим и у больных с хронической сердечной недостаточностью и АГ. Также принципиально важно [35], что Лодоз одинаково эффективен как у пожилых (старше 60 лет), так и у более молодых больных (моложе 60 лет).

Комбинацию «бета-адреноблокатор + диуретик» (с учетом использования в комбинации малых доз диуретика и новых бета-адреноблокаторов) не следует рассматривать как нерациональную и ориентироваться лишь на ранее проведенные исследования с использованием атенолола и больших доз диуретиков (к тому же атенолол больные в этих исследованиях получали лишь один раз в сутки, несмотря на короткий период его полувыведения).

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎