Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией. Клинические рекомендации.
Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией
- Союз педиатров России
Оглавление
Ключевые слова
задержка моторного развития
задержка психомоторного развития
Список сокращений
OMIM - Менделеевское наследование у человека (On-line Mendelian Inheritance in Men)
ДЦП – детский церебральный паралич
КТ – компьютерная томография
МРТ — магнитно-резонансная томография
НМТ – низкая масса тела
ОНМТ – очень низкая масса тела
ППВП – простые парциальные вегетативные приступы
ППП - простые парциальные приступы
СПП - сложные парциальные приступы
УЗДГ – ультразвуковая допплерография
УЗИ — ультразвуковое исследование
фМРТ – функциональная магнитно-резонансная томография
ЦНС – центральная нервная система
ЭНМТ – экстремально-низкая масса тела
ЭНМТ – экстремально-низкая масса тела
Термины и определения
Экстремально-низкая масса тела (ЭНМТ) – масса тела при рождении от 500 до 999 грамм
Очень низкая масса тела (ОНМТ) - масса тела при рождении от 1000 до 1499 грамм
Низкая масса тела (НМТ) - масса тела при рождении от 1500 до 2499 грамм
1. Краткая информация
1.1 Определение
Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией – поражение головного мозга в определенный период его развития с последующим формированием хронической пароксизмальной болезни, проявляющейся повторными судорожными или бессудорожными стереотипными припадками.
Довольно часто заболевание является исходом перинатального поражения центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза (Церебральная ишемия P91.0, Внутричерепное нетравматическое кровоизлияние у плода и новорожденного II, III степени P52, Перивентрикулярные кисты (приобретенные) у новорожденного P91.1, Церебральная лейкомаляция у новорожденного P91.2, др.) вследствие нейронального некроза и апоптоза, отсроченной запрограммированной гибели нейронов, нарушением баланса между торможением и возбуждением незрелого мозга ребенка.
Анатомо-морфологические изменения головного мозга при тяжелых перинатальных поражениях, гидроцефалии, детском церебральном параличе являются органическим субстратом для возникновения аномальной электрической активности мозга с формированием эпилептических пароксизмов.
1.2 Этиология и патогенез
Частыми причинами формирующейся эпилепсии являются тяжелые перинатальные поражения центральной нервной системы гипоксически-ишемического и травматического генеза, церебральная ишемия II, III степени, внутричерепное кровоизлияние II, III степени.
Гипоксия плода – неспецифическое проявление различных осложнений беременности и родов, прежде всего токсикозов беременных. Степень и выраженность токсикоза, его связь с экстрагенитальной патологией женщины (особенно с болезнями сердечно-сосудистой системы) определяют длительность и выраженность гипоксии плода, центральная нервная система которого наиболее чувствительна к кислородной недостаточности. Антенатальная гипоксия приводит к замедлению роста капилляров головного мозга, увеличивает их проницаемость. Возрастают проницаемость клеточных мембран и метаболический ацидоз, развивается ишемия мозга с внутриклеточным ацидозом. Антенатальная гипоксия часто сочетается с интранатальной асфиксией. Частота первичной асфиксии составляет 5%. Гипоксия и асфиксия сопровождаются комплексом компенсаторно-приспособительных реакций, важнейшей из которых является усиление анаэробного гликолиза.
Воздействие гипоксии приводит к комплексу микроциркуляторных и метаболических расстройств, которые на тканевом уровне вызывают два основных повреждения: геморрагический инфаркт и развитие ишемии с последующей лейкомаляцией вещества мозга. Геморрагическому (особенно) и ишемическому поражению вещества мозга способствуют некоторые манипуляции в первые 48-72 часа жизни ребенка: введение гиперосмолярных растворов, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) и связанная с ней гипоперфузия мозга на фоне падения напряжения углекислого газа, недостаточная коррекция объема циркулирующей крови и др.
Наиболее часто геморрагический инфаркт и ишемия развиваются у плодов и новорожденных в области перивентрикулярных сплетений – субэпендимально в сочетании с поражением вещества мозга. Кровоизлияние может происходить также в боковые желудочки мозга и в субарахноидальное пространство. Помимо описанных изменений, морфологическим субстратом гипоксии, как правило, является полнокровие мозга, его общий или локальный отек.
В патогенезе гипоксически-травматических и гипоксически-ишемических энцефалопатий причины и следствия меняются местами, переплетаются в сложных «порочных кругах». Нарушение гемодинамики (макро- и микроциркуляции) приводят к многовариантным метаболическим сдвигам (нарушение кислотно-основного состояния и электролитного баланса, дестабилизация клеточных мембран, гипоксемия и тканевая гипоксия), а эти сдвиги в свою очередь усугубляют расстройства микроциркуляции.
У недоношенных детей повреждающее действие внутриутробной гипоксии потенцируется незрелостью сосудов головного мозга, дезадаптацией в интранатальном периоде.
В последние годы расшифрованы тонкие механизмы патогенеза гипоксически-ишемических поражений мозга. Установлена роль выброса свободно-радикальных веществ и нарушений перекисного окисления липидов в повреждении мембран нервных клеток, роль блокады кальциевых каналов, страдания энергетических субклеточных структур – в первую очередь митохондрий.
Установлено, что повреждающее воздействие различных факторов может реализоваться как в форме быстрой гибели клетки (нейрональный некроз), так и в форме отсроченной, замедленной гибели – апоптоз.
Последний механизм может быть обратимым, т.е. у врача появляется время для предотвращения гибели клетки – так называемое «терапевтическое окно». Установлено, что пострадавшие нейроны через межнейронные связи могут обусловить каскады патологических реакций, которые так же необходимо купировать, что обусловливает необходимость своевременного лечения и реабилитации детей с перинатальной патологией [4, 16, 19, 20, 22].
Этиологические факторы эпилепсии включают также травмы и инфекционные заболевания, метаболические нарушения, генетическую предрасположенность. Кроме того эпилепсия нередко сопровождает врожденные пороки развития ЦНС (гидроцефалия, порэнцефалия, микрогирия, агенезия мозолистого тела, другие виды дизгенезий головного мозга), например при синдроме Айкарди. Установлена или предполагается генетическая природа многих форм эпилепсии. На данный момент определено около 100 генов, ответственных за возникновение различных форм эпилепсии согласно международной он-лайн базе данных «Менделеевское наследование у человека» (On-line Mendelian Inheritance in Men, OMIM). Например, при синдроме Веста (инфантильные спазмы) – OMIM #308350, генный локус Хр22.13. Существуют также гипотезы и исследования об участии иммуных, в том числе аутоиммунных, механизмов развития эпилепсии [27,28].
Основной патогенетический механизм эпилепсии – аномальное возбуждение и торможение нейрональных мембран и нейронов нейромедиаторами и распространение судорожной активности. На клеточном уровне при этом заболевании происходят многочисленные изменения в функциях ионных каналов, регуляции рецепторов нейротрансмиттеров и метаболизма энергии, что приводит к развитию приступов. Под воздействием различных провоцирующих факторов нормальный уровень нейрональной активации трансформируется в синхронные разряды с формированием паттерна аномальной активации. Вид эпилептического приступа зависит от локализации и количества клеток ЦНС, задействованных в этом процессе. Повторные и непровоцируемые эпилептические приступы как правило сочетаются с выраженными анатомическими и патофизиологическими нарушениями, часто генетически детерминированы. Эпилептический очаг – несколько аномально функционирующих нейронов, действующих патологически синхронно. Критерием эпилептизации ннейрона является деполяризация мембраны (уменьшение величины отрицательного заряда при поляризации). Возникновение эпилептического приступа происходит при внутриклеточной пароксизмальной деполяризации, которая в интериктальном периоде сменяется глобальной деполяризацией [30,31].
Существуют также эпилепсии, обусловленные метаболическими нарушениями (нарушение обмена креатина, метаболизма аминокислот, пурина и пиримидина, ГАМК). Витаминозависимые эпилепсии связаны с недостаточностью витамина В6, фолатов и другие. Эпилепсия сопутствует синдромам митохондриальных нарушений в 60% случаев при данных заболеваниях [27-29].
Простые парциальные приступы(ППП), наиболее распространенные у детей раннего возраста, зависят от места локализации эпилептогенного очага, могут протекать с различными феноменами: моторными, соматосенсорными, вегетативными и др, При простых парциальных вегетативных приступах (ППВП) преобладают вегетативные симптомы, при этом эпилептогенный очаг локализуется в орбито-инсуло-темпоральной области. Сложные парциальные приступы (СПП) протекают с изменением сознания, которое сложно зафиксировать у детей раннего возраста [27,30].
1.3 Эпидемиология
Частота эпилепсии в детской популяции составляет 0,5-0,75% детского населения, а фебрильных судорог - до 5%. Частота эпилептических синдромов при ДЦП отмечается у 35% детей, особенно при гемипаретической форме.
1.4 Кодирование по МКБ-10
P91.0 - Церебральная ишемия (до 42 недели постконцептуального возраста)
P91.1 - Перивентрикулярные кисты (приобретенные) у новорожденного (до 42 недели постконцептуального возраста)
P91.2 - Церебральная лейкомаляция у новорожденного (до 42 недели постконцептуального возраста)
P91.5 - Неонатальная кома
P91.8 - Другие уточненные нарушения со стороны мозга у новорожденного
P52 - Внутричерепное нетравматическое кровоизлияние у плода и новорожденного II, III степени (до 42 недели постконцептуального возраста)
G40.0 - локализованная (фокальная, парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками,
G40.1 - локализованная (фокальная, парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками,
G40.2 - локализованная (фокальная, парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками,
G40.3 - генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические
G40.4 - другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов,
G40.5 - особые эпилептические синдромы,
G40.6 - припадки grand mal неуточненные (с малыми припадками (petit mal) или без них), G
G40.7 - малые припадки (petit mal) неуточненные без припадков grand mal,
G40.8 - другие уточненные формы эпилепсии,
G40.9 - эпилепсия неуточненная,
G41 - эпилептический статус,
G41.0 - эпилептический статус grand mal (судорожных припадков),
G41.1 - эпилептический статус petit mal (малых припадков),
G41.2 - сложный парциальный эпилептический статус,
G41.8 - другой уточненный эпилептический статус,
G41.9 - эпилептический статус неуточненный.
1.5 Примеры диагнозов
Последствия перинатального поражения центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза (Церебральная ишемия II-Ш степени). Синдром мышечного гипертонуса. Задержка психомоторного развития. Риск формирования симптоматической эпилепсии. Недоношеннность 26-27 недель в анамнезе.
- Последствия перинатального поражения центральной нервной системы. гипоксически-ишемического генезе (Внутрижелудочковое кровоизлияние (нетравматическое) 3-ей степени у плода и новорожденного P52.2). Спастический тетрапарез. Задержка психомоторного развития. Симптоматическая фокальная эпилепсия. Инфантильные спазмы (Синдром Веста G.4)Недоношеннность 24 недели в анамнезе.
1.6 Классификация
Классификация последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни (Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины, 2005 г.) [8] представлена в табл. 1
Таблица 1 - Классификация последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни (Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины, 2005 г.)
Этиология и патогенетическая основа
Варианты клинического течения
Основные нозологические формы
Последствия перинатального поражения центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза (Церебральная ишемия II-III степени)
Внутричерепное нетравматическое кровоизлияние у плода и новорожденного II, III степени) (P91.0, P91.1, P91.2, P91.5, P91.8, P52.1-P52.9)
Перинатльное стойкое постгипоксическое и/или постгеморрагическое, травматическое, инфекционное поражение ЦНС. Симптоматические эпилепсии и эпилептические синдромы раннего детского возраста
Риск формирования или сформированная эпилепсия раннего возраста( G 40-40.9, G 41-41.9)
Неврологические отклонения не компенсированы к первому году жизни.
Сохраняется тотальный или парциальный неврологический дефицит.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
При сборе анамнеза и жалоб следует учитывать:
Тяжелые соматические болезни матери;
Инфекционно-воспалительные болезни матери;
Асфиксия при рождении;
задержка психомоторного развития
Наличие неврологической симптоматики в медицинской документации
возраст больного к моменту первого приступа (ранняя манифестация болезни обычно характеризуется ее более тяжелым течением);
наследственность (наличие эпилепсии у родителей и других родственников; наличие у них же иных пароксизмальных расстройств церебральных функций);
наличие в анамнезе неонатальных приступов (судорог) как факторов риска по развитию эпилепсии;
течение беременности данным ребенком (осложнения течения беременности и родов);
наличие в анамнезе фебрильных судорог (фактор риска);
перинатальная патология (поражение центральной нервной системы (ЦНС) гипоксического, ишемического, травматического и инфекционного генеза, токсические воздействия);
гипoксические, ишемические, токсические, травматические или инфекционные поражения ЦНС перинатальном и неонатальном периоде
2.2 Физикальное обследование
Рекомендовано проводить осмотр пациента совместно со специалистом неврологом (подробнее Приложение Г1).
Комментарии: проводится объективный клинический осмотр: определение общего состояния, физического развития, объективный осмотр по всем органам и системам.
Проводится оценка неврологического статуса ребенка первого года жизни с учетом возрастной периодизации: положения тела, позы, состояния родничков, выраженности рефлексов новорожденных, спонтанной и стимулированной двигательной активности, изменений мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, наличия патологических рефлексов, тремора, клонусов, очаговой симптоматики [1,2,3,6].
Оценивается психомоторное развитие, когнитивное развитие ребенка с учетом фактического и корригированного возраста (график нервно-психического обследования младенца ГНОМ, шкалы развития младенца Bayley) [1,2,3,6].
Ранняя диагностика формирующейся эпилепсии может и должна проводится на первом году жизни ребенка: при своевременном выявлении у него повторных эпизодов судорог различного характера, нередко сопровождающихся апноэ, комбинации сгибательных и разгибательных движений, фрагментарных или массивных миоклоний, формирование стойкого неврологического дефицита.
2.3 Лабораторная диагностика
(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)
Рекомендуется проведение клинического анализа крови с подсчетом тромбоцитов [1,2,3,4,6].
Комментарии: у пациентов с перинатальной патологией (гестозы беременных, гипоксия плода, недоношенность в анамнезе) выявляют анемию, изменения лейкоцитарной формулы. Анализ необходим для принятия решения о возможности проведения восстановительного лечения. На фоне приема противоэпилептических препаратов возможно снижение тромбоцитов в периферической крови.
Рекомендуется проведение клинического анализа мочи [1-6]
Комментарии: у пациентов с перинатальной патологией (гестозы беременных, гипоксия плода, недоношенность в анамнезе) могут выявлять протеинурию, лейкоцитурию, бактериурию. Анализ необходим для принятия решения о возможности проведения восстановительного лечения [6].
Рекомендуется проведение биохимического анализа крови (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ), общего и прямого билирубина, щелочной фосфатазы).
Комментарии: оценивается функция печени на фоне приема противоэпилептических приепаратов.
Рекомендуется исследование концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови (до использования препарата и через 2 часа после приема препарата)
Комментарии: терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты составляет 50-100 мкг/мл. Данное исследование позволяет контролировать уровень препарата в крови, корректировать терапию, предотвращать нежелательные лекарственные явления.
Рекомендуется исследование концентрации лактата и аммиака в сыворотке крови
Комментарии: исследование проводится с целью выявления и дальнейшей коррекции лактатацидоза
2.4 Инструментальная диагностика
Рекомендуется проведение нейросонографии: эхографическая визуализация головного мозга у детей первого года жизни позволяет оценить структуру мозга и ее отклонения, размеры ликворных пространств (желудочков мозга, межполушарной щели, субарахноидального пространства), состояние сосудистых сплетений, наличие кист, лейкомаляции, пороков развития мозга [1-6].
Комментарии: у пациентов с перинатальной патологией (гестозы беременных, гипоксия плода, недоношенность в анамнезе), перинатальным поражением центральной нервной системы в анамнезе, с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией часто выявляются отклонения: асимметрия структуры, расширение ликворных пространств, участки гиперэхогенности, др. Метод является скрининговым для выявления структурной патологии головного мозга. Необходимо использование метода по показаниям в динамике на протяжении первого года жизни.
Рекомендовано проведение допплерометрии, допплерографии сосудов головного мозга ребенка [6].
Комментарии: у пациентов с перинатальной патологией (гестозы беременных, гипоксия плода, недоношенность в анамнезе), перинатальным поражением центральной нервной системы в анамнезе, с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией выявляются изменения скорости кровотока по передней мозговой артерии, вене Галена. Полученные данные позволяют обоснованно назначить лечение.
Рекомендовано проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) [6, 26-31].
Комментарии: электроэнцефалографическое исследование — основной электрофизиологический метод, используемый в диагностике эпилепсии. Целью ЭЭГ-исследования при эпилепсии является выявление типичных (специфических) электрофизиологических признаков, соответствующих той или иной форме болезни []. При некоторых формах эпилепсии у детей, когда данные обычного ЭЭГ-исследования оказываются недостаточно информативными, показано проведение видео-ЭЭГ-мониторинга в период бодрствования и сна (продолжительная регистрация ЭЭГ с одновременной видеозаписью в течение 1,5–24 часов). При интериктальном ЭЭГ-мониторинге чаще выявляется паттерн “угнетение/вспышка, который становится более отчетливым в период сна (фаза глубокого сна). Могут выявляться: гипсаритмия, генерализованная пик-волновая или полипик-волновая активность, фокальные и мультифокальные пики, острые волны.
Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.
Комментарии: Проводится с целью выявления структурных аномалий головного мозга. Диффузионное МРТ-исследование — один из новых видов МРТ-определения «каналов» белого вещества в глубоких слоях мозга (их обнаружение позволяет предотвратить развитие неврологического дефицита при нейрохирургическом вмешательстве). Функциональное МРТ-исследование (фМРТ) — прогрессивный метод нейровизуализации, определяющий функционально значимые участки мозга (речевые центры и моторные зоны), являющиеся индивидуальными для каждого пациента. Даже при идиопатических генерализованных эпилепсиях, обычно не сопровождающихся патологическими изменениями при МРТ-исследовании, фМРТ позволяет в ряде случаев обнаружить стуктурные и/или функциональные аномалии.
Рекомендуется проведение компьютерной томографии (КТ) головного мозга, черепа.
Комментарии: у пациентов с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией проводится при подозрении на внутричерепное кровоизлияние, при травме.
Рекомендуется исследование офтальмологом глазного дна у ребенка первого года жизни, исследование зрительных вызванных потенциалов.
Комментарии: у пациентов с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией возможно выявление признаков внутричерепной гипертензии, врожденной атрофии зрительного нерва, характерных изменений для наследственных болезней обмена веществ. Исследование зрительных вызванных потенциалов на вспышку и «шахматный паттерн» у пациентов с фокальной эпилепсией.
Рекомендуется проведение отоакутической эмиссии, слуховых вызванных потенциалов
Комментарии: проводится у пациентов с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией при подозрении на тугоухость [6].
Рекомендуется консультация и наблюдение эпилептолога
Комментарии: дети с подтвержденным диагнозом должны регулярно наболюдаться эпилептологом с целью подбора и коррекции противоэпилептичекой терапии.
2.5 Медико-генетическое консультирование
(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)
Медико-генетическое консультирование рекомендуется проводить будущим родителям, беременной, пациентам с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией [1-6].
Комментарии: проводится кариотипирование, молекулярно-генетическое исследование, ТМС для проведения дифференциальной диагностики синдромальной патологи, наследственных болезней обмена веществ, цитогенетический и молекулярно-генетические анализы.
2.6 Иная диагностика
Консультации специалистов проводятся по показаниям.
2.7 Дифференциальная диагностика.
Дифференциальный диагноз проводится с эпилепсией, обусловленной токсико-метаболическиими нарушениями функции ЦНС, перинатальными инфекционныыми заболеваниями, генетически детерминированными эпилепсиями.
Дифференциальный диагноз проводится с наследственными генетическими синдромами, митохондриальными заболеваниями, сопровождающимися эпилептическими приступами.
3. Лечение
3.1 Консервативное лечение
При эпилепсии требует длительного (многолетнего) приема препаратов, должно быть строго индивидуализированным и следует учитывать риск нежелательных лекарственных реакций. Для подбора адекватной противоэпилептической терапии необходимы данные о клинических особенностях приступа, динамике заболевания, механизме действия противоэпилептичеких препаратов. Лечение начинают с назначения одного препарата, увеличивая его дозу до тех пор, пока приступы не прекратятся (или не проявится токсическое действие препарата). Если назначенное средство не позволяет осуществлять контроль над приступами, его постепенно отменяют (по мере назначения другого препарата и увеличения его дозы).
Рекомендовано проведение терапии противоэпилептическими препаратами.
(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)
Комментарии: Вальпроевая кислота имеет сложный механизм действия: она влияет как на медиаторно-зависимые, так и на медиаторно-независимые клеточные процессы. Широкий противоэпилептический эффект вальпроевой кислоты объясняется сочетанием клеточного и нейрофизиологического механизмов действия. В результате воздействия вальпроевой кислоты на определенные зоны, которые обладают эпилептогенными свойствами, активность приступов может быть подавлена на разных этапах ее формирования
Существует доказательство того, что вальпроевая кислота повышает обмен ?-аминомасляной кислоты, потенцируя ее эргическую функцию в определенных зонах головного мозга. Таким образом, влияние вальпроевой кислоты на нейронное возбуждение осуществляется посредством NMDA-рецепторов, что представляется важным в достижении противосудорожного эффекта. Потенцирование ?-аминомасляной кислоты и подавление глютаматных NMDA-рецепторов объясняют подавление фокальных и генерализованных двигательных припадков. Только антиэпилептические препараты вальпроевой кислоты обладают доказанной эффективностью при всех типах эпилептических приступах [26,27].