КЛИНИКА ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ ЦМВ С СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗА
Холестаз у новорожденных и детей до 3 мес. с инфекционной патологией главным образом обусловлен внутриутробными инфекциями. При инфекции, вызванной вирусом простого игерпеса, отмечена высокая частота патологического процесса.
Ключевые слова: новорожденные, цитомегаловирусная инфекция, холестаз.
Актуальность. Проблема холестаза новорожденных и детей раннего возраста всегда была чрезвычайно актуальной и вызывала наибольшую тревогу у врачей педиатров. По приблизительным подсчетам распространенность неонатального заболевания печени достигает 1 на 2500 живорожденных детей. Холестаз определяется как задержка желчи в желчевыводящих путях вследствие нарушения ее образования, экскреции и выведения, т.е. патологического процесса на каком-то участке желчного тока (от гепатоцита до Фатерова соска) [1].
В этиологии холестаза у детей раннего возраста значительную роль играют перинатальные инфекции. Перинатальные инфекции — одна из ведущих причин перинатальной и детской патологии и смертности. Кроме того, перинатальные инфекции влияют на частоту и структуру материнской патологии и смертности. Если учесть статистические данные о том, что частота клинически выраженных форм внутриутробных инфекций (ВУИ) составляет 0,5-1% при своевременных родах и увеличивается до 3,5-16% при преждевременных родах, то становится ясно, что данная проблема имеет большое социальное, медицинское и экономическое значение [2,3,4]. В исследованиях ряда авторов [5,6,7,8], удельный вес ВУИ среди причин мертворождения и ранней детской смертности достигает до 40%. По данным Агентства Республики Казахстан по делам здравоохранения, в структуре младенческой смертности до 60% составляют заболевания перинатального периода [9]. По данным Национального генетического регистра РК, удельный вес врожденных пороков развития в структуре причин перинатальной смертности в Республике Казахстан составляет 12-16% и не имеет тенденцию к снижению [10].
Под термином «внутриутробное инфицирование» понимают факт внутриутробного заражения. Внутриутробное заражение ребенка встречается значительно чаще, чем развиваются клинические признаки инфицирования. Для обозначения клинических проявлений инфекционной болезни плода и новорожденного, источником которой является мать, выявленных в перинатальном периоде или вскоре после рождения, используют термин «внутриутробная инфекция» (ВУИ) [11].
Несмотря на значительные успехи современной медицины, ВУИ остается сложной для антенатальной диагностики. Это связано с полиэтиологичностью патологии, отсутствием четкой взаимосвязи между выраженностью клинических проявлений инфекции у матери и степенью поражения плода, многофакторным влиянием инфекционного агента на плод и т. п. [12,13,14].
Этиологическими факторами врожденного гепатита у новорожденных детей являются вирусы — цитомегалии, краснухи, герпеса, парвовирус В19, реовирус — тип 3, аденовирус, энтеровирус Коксаки, гепатита В,С, редко А , вирус Эпштейн – Бара; бактерии — листерий, сифилиса, туберкулеза; токсоплазмы и микоплазмы [13,14,15,16,17,18,19,20,21].
По данным специалистов СНГ и Казахстана процент диагностирования ВУИ среди женщин детородного возраста, у новорожденных и детей раннего возраста гораздо выше и может достигать 60-70 %. При этом наибольший удельный вес в структуре ВУИ занимает цитомегаловирусная инфекция (до 19 %) и вирус простого герпеса (до 17 %). Также заметна тенденция ко все более широкому распространению ВУИ [22,23,24,25].
По наблюдениям специалистов из разных стран среди новорожденных отмечается различная распространенность хламидийной инфекции от 5% [96] до 34,6% [26] и 57% [98]. Этиотропная роль хламидийной инфекции в возникновении синдрома холестаза практически не изучена. В литературе имеются единичные описания поражения печени и желчевыводящих путей у детей раннего возраста [27].
Krugman сообщает, что большинство случаев инфицирования младенцев HBV происходит в перинатальный период, частота внутриматочного заражения составляет только около 5% в год [28].
Инфицирование плода Escherichia coli или другими энтеробактериями, по данным английских авторов происходит относительно редко; от 1 до 5% мла-денцев, родившихся у матерей с амнионитом, заражаются при рождении [29].
Таким образом, в удельном весе ВУИ абсолютное лидерство принадлежит возбудителю ЦМВ.
Отдельные авторы, не отрицают существования особого вируса гепатита, вызывающего холестатический синдром [30] .
По наблюдениям ряда исследователей более чем в 50% случаев при внутриутробной инфекции отмечаются лишь реактивные изменения печени [31].
По результатам исследований [24] у 506 (60,9%) из 831 беременных женщин при обследовании обнаружены инфекции передающиеся половым путем (ППП). При этом уровень билирубина в пуповинной крови в среднем при рождении составлял 59,2мкмоль/л, к концу первых суток – 85,9мкмоль/л, на 3-и сутки — 187 мкмоль/л с преобладанием непрямой фракции, но при этом прямой билирубин, как правило, составлял более 25% от общего с первого дня после рождения. [14]. В таблице 5 представлены возбудители ППП в процентном соотношении.
Таким образом, частота перинатальных инфекций и особенно влияние перинатальных инфекций на появление холестаза у детей раннего возраста остается малоизученным вопросом. Единичные работы в данной области не дают ясного представления об этиологической роли инфекций при холестазе, но имеющаяся информация свидетельствует о значительном проценте холестатических проявлений, вызванных инфекционными агентами.
При диагностике холестаза, в первую очередь, необходимо разграничить внутри- и внепеченочный холестаз на основании тщательного сбора анамнеза, объективного и инструментального обследования.
Высокоинформативным методом, применяемым в дифференциальной диагностике холестаза, является ретроградная панкреатохолангиография. Показанием для ее проведения являются: подозрение на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит, пороки развития, кисты протоков). В случае отсутствия изменений целесообразно проведение биопсии печени[110]. Биохимические проявления синдрома холестаза характеризуются повышением в сыворотке крови уровня холестерина, фосфолипидов, β-липопротеидов, билирубина, желчных кислот и ферментов — маркеров холестаза: щелочной фосфатазы, 5-нуклеотидазы, лейцинаминопептидазы, гаммаглютамилтранспептидазы [102].
Таблица 1 — Дифференциальная диагностика между внепеченочным и внутрипеченочным холестазом у новорожденных детей
Тип холестаза
Внепеченочный холестаз
Внутрипеченочный холестаз
Выявление внутрипеченочного холестаза с низким уровнем ГГТП служит показанием для исследования ЖК крови и желчи, а у детей старше 3-6 месячного возраста оценки выраженности кожного зуда [43].
Лечение синдрома холестаза остается непростой задачей, основными направлениями которой являются профилактика и лечение осложнений длительно сохраняющегося синдрома холестаза и формирующегося цирроза печени.
Важной составной частью комплексной терапии синдрома холестаза является терапия с использованием препаратов с антиоксидантной, гепатопротективной и гипохолестеринемической активностью. [114].
Препаратом выбора при необструктивном холестазе во многих случаях является урсодезоксихолевая кислота — третичная желчная кислота, впервые обнаруженная в желчи китайского медведя в 1902г. В клинической практике для лечения заболеваний гепатобилиарной системы применяется более 35 лет. Безопасность применения и эффективность препарата в отношении клинических и лабораторных симптомов холестаза доказаны в многочисленных рандомизированных международных исследованиях [125,126,127,128].
Урсодезоксихолевая кислота оказывает желчегонное действие вследствие холегепатического шунта (возвращение из канальцев к синусоидальной мембране через перибилиарные сплетения) [129].
Целью нашей работы: изучить клинику и течение холестаза у новорожденных и детей до 3 мес. с ЦМВИ.
Материалы и методы исследований. Под наблюдением находились 39 детей с ЦМВИ.
При анализе анамнестических данных детей с синдромом холестаза, где в качестве этиологической причины было заболевание ЦМВ, выявлен высокий процент недоношенных (12,8%) и детей, родившихся с помощью кесарева сечения (7,7%).
Таблица 2 – Родоразрешения матерей детей с ЦМВ
Вид родоразрешения Количество P(%) ± m Кесарево сечение 3 7,7± 4,27 Недоношенность 5 12,8±5,35 Всего родоразрешилось 39 100
Из данных таблицы следует, что хотя цифры недоношенности и кесарева сечения превышают статистические. Из 39 детей с холестазом и с поставленным диагнозом на ВУИ – ЦМВ, 8 ребенок или 20,5% были новорожденные.
При инфекции, вызванной цитомегаловирусом, отмечены следующие патологии течения беременности (угроза прерывания, анемия I,II степени, гестоз I,II половины, обострение хронического пиелонефрита, нефропатия) – 68,4-89,5%, родов (слабость родовой деятельности, родостимуляция, стремительные роды) – 37,4-66,4%, отягощенного акушерского анамнеза (выкидыши, мертворождения, бесплодия) у 27-31% матерей.
Поражение печени имело место у всех больных ЦМВ; печень была увеличена от 0,5 до 2,5см, у 100% диффузные изменения паренхимы печени, деформация желчного пузыря у 9 детей (23%), дискинезии желчевыводящих путей (ДЖВП) – у 4 (10,3%).
Во всех возрастных группах имело место поражение ЦНС (76,9%); перинатальная энцефалопатия (ПЭП) – 30 случаев (76,9%), гипертензионно-гидроцефальный синдром (ГГС) – 29 (74,4%), перивентрикулярный отек головного мозга (ПВО) – 1 (2,6%), судорожный синдром – 1 (2,6%).
Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта выражались в виде срыгивания – 17 (43,6%), вздутия живота – 4 (10,3%), рвоте -1 (2,6%) случаях.
Поражения кроветворной системы (анемия) – 7 случаев (18%). У 5 детей (12,8%) наблюдалось увеличение селезенки, у одного – конъюнктивит и у одного – гипотрофия I степени (по 2,6%).
Ниже представлены данные общего анализа крови по группе детей с ЦМВ инфекцией и контрольной группы (20 детей).
Как видно из таблицы 3 средние значения большинства показатели гемограммы детей с синдромом холестаза при поступлении хотя и были выше таковых в контрольной группе, но за небольшим исключением не превышали нормы. Небольшой сдвиг в сторону увеличения имеется по содержанию палочкоядерных нейтрофилов и моноцитов.
Таблица 3 – Показатели гемограммы детей больных ЦМВ с синдромом холестаза