ШКІРНА ТОКСИЧНІСТЬ ТАРГЕТНИХ ПРЕПАРАТІВ
Протягом останніх кількох років інгібітори РЕФР успішно увійшли до арсеналу онкологічних препаратів зі все більшим діапазоном показань для їх застосування — лікування колоректального раку, раку голови і шиї, недрібноклітинного раку легені і раку грудної залози [1]. До анти-РЕФР препаратів належать моноклональні антитіла проти РЕФР (наприклад цетуксимаб, панітумумаб), низькомолекулярні інгібітори тирозинкінази, специфічні до РЕФР (наприклад ерлотиніб, гефітиніб), подвійні інгібітори, що діють проти кінази РЕФР і HER2 (лапатиніб), інгібітори pan-erbB, які інігібують РЕФР та інші рецептори erbB (канертиніб), й інші, менш специфічні інгібітори, такі як вандетаніб, націлені на РЕФР, рецептор судинного ендотеліального фактору росту (РСЕФР) і RET [1].
Клінічна картина
Ймовірно, через значну експресію РЕФР в епідермісі і його додатках (волосяні фолікули, сальні залози) [2] інгібітори РЕФР (специфічні або менш специфічні біологічні препарати, або малі молекули) призводять до розвитку цілком окремої категорії специфічних шкірних побічних ефектів у більшості пацієнтів. До шкірних токсичних ефектів, пов’язаних з інгібіторами РЕФР, належать вугроподібна висипка, сухість шкіри, що призводить до екземи і тріщин, патологічні зміни нігтів і волосся, телеангіектазії, гіперпігментація і патологічні зміни на слизових оболонках [3–7].
Вугроподібна висипка
Найпоширенішим побічним ефектом інгібіторів РЕФР є залежна від дози вугроподібна висипка, що розвивається в 50–100% пацієнтів [4, 8] (рис. 1, 2, 3). Висипка переважно розвивається на себорейних ділянках шкіри (з великою кількістю сальних залоз): лиці (особливо на носі, щоках, чолі й підборідді), скальпі, шиї і завушних ділянках, плечах і верхній половині тулуба (переважно у формі латинської літери V, що відображає розподіл сальних залоз на цій ділянці шкіри). Інколи висипка також може розвиватися на спині, животі, сідницях і навіть на руках і ногах, але не на долонях і стопах (на яких немає волосяних фолікулів) [3, 4, 9–11].
Рис. 1. Вугроподібна висипка 2 ступеня тяжкості з еритематозними папулами і пустулами на лиці, зумовлена експериментальним пероральним подвійним інгібітором кіназ РЕФР-HER2.
Рис. 2. Фото вугроподібної висипки (у пацієнта, який приймав ерлотиніб) з фолікулярними пустулами, ерозіями і телеангіектазіями на крилі носа.
Рис. 3. Вугроподібна висипка 3 ступеня тяжкості на спині з гіперпігментацією в пацієнта, який приймав цетуксимаб.
Висипка переважно є більш вираженою при застосуванні моноклональних антитіл, ніж при лікуванні пероральними інгібіторами тирозинкінази (для яких шлунково-кишкові токсичні ефекти є обмежуючим фактором дози) [11]. Шкірна висипка має вигляд сверблячих еритематозних фолікулярних папул, які можуть перетворюватися на пустули. Пустули часто мають плоску форму і можуть зливатися між собою, формуючи більші вогнища, які висихають, утворюючи жовті кірочки. При знятті кірочки на їх місці можуть залишатися ерозії. У тяжких випадках вугроподібної висипки може розвиватися міжфолікулярне запалення епідермісу у вигляді ексудативного дерматиту [4]. В інших випадках на лиці спостерігають зміни, що нагадують себорейний дерматит, і в такому разі пустули залишають після себе еритему з невеликими жирними лусками [12]. Рідше висипка набуває вигляду теплого еритематозного набряку на лиці, що нагадує бешиху [4]. Папуло-пустулярна висипка може розвиватися протягом кількох днів (2–3 дні для біологічних препаратів, 7–10 днів для низькомолекулярних препаратів) від початку лікування інгібіторами РЕФР, яка часто стає максимально вираженою через 2–3 тижні після початку лікування [13]. Ще рідше (11%) висипка з’являється пізніше — через 3 тижні від початку лікування. Як правило, при продовженні прийому інгібіторів РЕФР тяжкість висипки повільно спонтанно зменшується навіть при відсутності симптоматичного дерматологічного лікування [14]. Однак після кожного введення препаратів може відбуватися загострення висипки (у разі внутрішньовенного введення моноклональних антитіл). Висипка переважно зникає через кілька тижнів після припинення застосування інгібіторів РЕФР, після неї часто залишається гіперпігментація шкіри і ксероз [4]. Вугроподібна висипка при застосуванні інгібіторів РЕФР переважно стерильна, однак шкіра має більшу схильність до суперінфекції бактерією Staphylococcus aureus, яка колонізує вогнища з носа. Бактеріальна суперінфекція призводить до розвитку імпетиго, причому у клінічній картині переважають кірочки від жовтого до золотистого кольору, або до бактеріального фолікуліту; розвиток останнього слід підозрювати в разі появи фолікулярних пустул на несеборейних ділянках шкіри, наприклад на нижній частині рук або ніг [4]. Ще рідше суперінфекція шкіри призводить до розвитку тяжкої системної інфекції бактерією Staphylococcus aureus [15]. Сонячне опромінення часто пов’язують із розвитком загострень вугроподібної висипки [16]. Подібним чином особи зі світлим кольором шкіри (блідий колір очей, блондини або особи з рудим кольором волосся) більш схильні до розвитку папуло-пустулярної висипки при застосуванні інгібіторів РЕФР порівняно з особами з темним кольором шкіри. Характерно, що вугроподібна висипка не виникає на ділянках шкіри, які колись були опромінені [17]. Одночасне застосування цетуксимабу і променевої терапії зменшує частоту розвитку тяжкого променевого дерматиту [18]. Не спостерігають взаємозв’язку між розвитком висипки і жирністю шкіри чи захворюванням на вугрі чи бешиху в анамнезі [4].
Номенклатура
Висипка при застосуванні інгібіторів РЕФР має вугроподібний вигляд, тобто вона виглядає як вугри через її фолікулярний розподіл у себорейних ділянках і папуло-пустулярну морфологію [4]. Однак її слід чітко віддиференціювати від вульгарних вугрів, зокрема, комедонів (з чорними або білими головками), які є характерною ознакою вугрів [19], не виявляють при цій висипці. Мало того, свербіння часто супроводжує вугроподібну висипку при застосуванні РЕФР, однак його немає при вульгарних вуграх. Крім того, при застосуванні інгібіторів РЕФР висипка часто виникає на скальпі, натомість вульгарні вугрі рідко бувають на цій ділянці шкіри. Свербіння шкіри, швидкість розвитку висипки і залучення скальпа також дають змогу відрізнити вугроподібну висипку при застосуванні інгібіторів РЕФР від такої висипки при лікуванні системними стероїдними гормонами [19]. Інколи висипку на лиці супроводжує телеангіектазія (див. далі), дифузна еритема і виражена чутливість шкіри, які є характерними ознаками розацеї (рожевих вугрів) [19]. Отож деякі автори вважають висипку при застосуванні інгібіторів РЕФР розацеєю, індукованою препаратами. Однак локалізація висипки за межами обличчя (що буває дуже рідко при справжній розацеї), а також свербіж шкіри дають можливість відрізнити висипку від розацеї. Деякі автори застосовують термін “фолікуліт” як назву вугроподібної папуло-пустулярної висипки при застосуванні інгібіторів РЕФР [20]. Насправді ж окремі вогнища можна вважати фолікулітом, тобто запаленням фолікула. Однак цей термін не враховує специфічний розподіл висипки при застосуванні інгібіторів РЕФР на певних ділянках шкіри з наявністю сальних залоз (запалення волосяно-сального комплексу при вуграх або розацеї також не називають “фолікуліт”). Мало того, термін “фолікуліт” найчастіше застосовують як назву інфекційного фолікуліту (чого не буває при папуло-пустулярній висипці в пацієнтів, які отримують інгібітори РЕФР). Отож ми не застосовуємо цей термін, оскільки це може створювати плутанину.
Гістопатологія
При гістологічному дослідженні папуло-пустулярної висипки спостерігають ранню інфільтрацію T-лімфоцитами, після чого швидко розвивається гіперкератоз із лійкоподібним розширенням фолікула і нейтрофільна гнійна інфільтрація [3, 10, 11]. Унаслідок цього клінічна картина найчастіше нагадує нейтрофільний фолікуліт і перифолікуліт. Інколи спостерігають інтраепідермальний акантоліз, однак його значення не з’ясовано [3]. Пустули стерильні, з негативними результатами посіву на наявність бактерій, грибків, дріжджів (включно з Malassezia furfur) або кліщів виду Demodex [10]. У небагатьох виняткових випадках вдалося засвідчити наявність бактерії Propionibacterium acnes або Malassezia furfur [3].
Патофізіологія
Патофізіологічні механізми розвитку шкірної токсичності при застосуванні інгібіторів РЕФР було вичерпно описано в інших публікаціях [4, 5], однак у цілому вони залишаються нез’ясованими. У всякому разі дерматологічні токсичні ефекти інгібіторів РЕФР пов’язані з механізмом дії препаратів (тобто пов’язані з пригніченням активності РЕФР у шкірі), оскільки (1) їх появу спостерігають при застосуванні всіх анти-РЕФР препаратів (антитіл, специфічних або неспецифічних інгібіторів тирозинкінази), однак не при застосуванні інгібіторів HER-2 (трастузумаб), (2) вони залежать від дози і (3) вони подібні до змін, які спостерігають у трансгенних мишей при цільовому впливі на шкірний РЕФР [4].
Класифікація
У клінічних дослідженнях вугроподібну висипку при застосуванні інгібіторів РЕФР переважно класифікують за критеріями токсичності Національного інституту раку США версії 2.0 (NCI-CTC v2.0) [21] або новішими критеріями побічних ефектів Національного інституту раку США версії 3.0 (NCI-CTCv3.0) [22]. Лише в незначної частки (переважно менше 5%, однак може сягати 18%) пацієнтів розвиваються реакції 3 ступеня тяжкості. Однак ці критерії мають певні недоліки, які не завжди дають змогу правильно класифікувати шкірну висипку. Зокрема, у версії 2 значну вагу приділяли площі тіла, ураженій висипкою, що, однак, дуже важко оцінити при фолікулярній висипці; у версії 3 введено спеціальну категорію “вугроподібна висипка”, яка дуже практична, з високою схильністю до інтерпретації [4]. Нині готують версію 4 критеріїв NCICTC, згідно з якою можна буде кількісно оцінити термін «вугроподібна висипка». Крім того, недавно було запропоновано альтернативний інструмент кількісної оцінки тяжкості вугроподібної висипки, спричиненої інгібіторами РЕФР [23].
Ксероз, екзема і тріщини
У пацієнтів, які отримують інгібітори РЕФР, часто поступово, протягом тижнів, розвивається сухість шкіри, яка нагадує ксероз при атопічній екземі [4, 12]. Похилий вік, застосування в минулому цитотоксичних препаратів і захворювання на атопічну екзему в анамнезі може посилити сухість шкіри, проявами якої є суха шкіра з лущенням і свербінням, особливо на кінцівках і ділянках шкіри, уражених вугроподібною висипкою. При вторинному інфікуванні ксеротичної шкіри бактерією Staphylococcus aureus можна спостерігати загострення мокнучого дерматиту з утворенням жовтих кірочок [4]. Інколи пошкоджений епідермальний бар’єр у цих пацієнтів є воротами для вторинної інфекції вірусом простого герпесу, проявами якої є поява великої кількості дрібних пухирців. На кінчиках пальців ніг і рук може виникати сухий пульпіт з сухою екземою. На пальцях рук і ніг можуть виникати болючі тріщини (рис. 4), особливо на кінчиках пальців, нігтьових складках і суглобових ділянках [4]. Крім ксерозу в пацієнтів, які отримують інгібітори РЕФР, спостерігають підвищену ламкість шкіри і схильність до утворення синяків [3]. У пацієнтів зі стомами, які отримують інгібітори РЕФР, частіше розвивається перистомний дерматит і бактеріальна суперінфекція.
Рис. 4.Тріщини на кінчиках пальців і долоні в пацієнта, який отримував панітумумаб.
Зміни нігтів
Зміни нігтів спостерігають у 10–15% пацієнтів, однак вони розвиваються не раніше 4–8 тижня від початку застосування інгібіторів РЕФР [3, 4, 12, 13, 24, 25]. Першою ознакою переважно є пароніхія з запаленням нігтьових складок (переважно великого пальця на нозі; можуть уражатися також інші пальці ніг і рук [3] (рис. 5). Така пароніхія може бути дуже болюча і в тяжких випадках нагадувати вростання нігтя, у разі чого розвивається піогенна гранульома нігтьової складки [4]. Пароніхія, ймовірно, зумовлена роговіючим матеріалом (унаслідок зупинки росту клітин епідермісу і диференціації, викликаної інгібіторами РЕФР), який накопичується між нігтем і нігтьовими складками шкіри і, наче голка, вколюється в нігтьову складку [26]. Незважаючи на початкову стерильність запалення нігтьової складки, часто трапляється суперінфікування бактерією Staphylococcus aureus. Крім того, у нігтьових складках інколи виникають болючі тріщини. Нігті починають рости повільніше, також вони стають більш ламкими й інколи тріскають [4].
Рис. 5. Пароніхія на пальцях ніг у пацієнта, який отримував цетуксимаб.
Зміни волосся
При тривалому застосуванні інгібіторів РЕФР можна помітити зміни волосся. Дуже характерна поява довгих, кучерявих, твердих брів, що називають трихомегалією [27] (рис. 6). Брови стають густішими і твердішими, інколи з периферичним стоншенням. Інколи брови поширюються на латеральну періорбітальну ділянку або зливаються по серединній лінії лиця. Волосся на голові росте повільніше і стає тоншим, більш ламким і кучерявим [4]. Також може розвиватися помірна алопеція без рубцювання, інколи за чоловічим типом. Крім того, рідше доводиться голитися. Помірну втрату волосся можна спостерігати на руках і ногах, натомість на лиці й губах у жінок може розвиватися гіпертрихоз [4].
Рис. 6. Трихомегалія вій і блефарит, спричинений цетуксимабом.
Телеангіектазія
На ранніх стадіях розвитку вугроподібної висипки або інколи при подальших загостреннях висипки на лиці, вухах, завушних ділянках, тулубі, спині і кінцівках можуть з’являтися поодинокі телеангіектазії, переважно поблизу фолікулярної пустули [4] (рис. 2). Ці телеангіектазії в поєднанні з еритемою лиця, болючістю і фолікулярними папулами і пустулами за відсутності комедонів створюють картину, що нагадує розацею на лиці. На відміну від інших випадків телеангіектазії, вогнища на лиці мають тенденцію до вицвітання і залишають після себе гіперпігментацію [4].
Гіперпігментація
Гіперпігментацію після запалення переважно спостерігають при вугроподібній висипці або інших причинах запальних змін шкіри, таких як екзема або запалена атерома [4, 24] (рис. 3). Сонячне опромінення посилює гіперпігментацію.
Зміни слизових оболонок
Унаслідок сухості очей (ксерофтальмія) або механічного подразнення зміненими бровами може розвиватися кон’юнктивіт [28]. На слизовій оболонці ротової порожнини можна спостерігати сухість, афтозний стоматит [3] або «географічний» язик. На статевих органах може розвиватися сухий вульвовагініт (особливо в жінок у менопаузі) або баланіт.
Лікування і клінічна тактика
Основні заходи і принципи лікування
Оскільки виконано мало доказових контрольованих досліджень [29, 30], лікування шкірної токсичності при застосуванні інгібіторів РЕФР в основному базується на особистому досвіді [4–6, 20, 31–33], аналізі клінічних випадків [3] і рекомендаціях експертних консенсусних конференцій [34–36]. У результаті цього спостерігають важливі географічні відмінності і навіть неузгодженості у клінічному лікуванні шкірної токсичності, зумовленої інгібіторами РЕФР, наприклад, при вугроподібній висипці уникають використання топічних кортикостероїдних гормонів у Європі [37], натомість їх часто застосовують у США [35]. Рекомендують застосовувати адекватні методи захисту від сонячного опромінення (шапки, одяг, сонцезахисні креми), оскільки воно викликає або погіршує вугроподібну висипку [16] і призводить до розвитку гіперпігментації [4]. Пацієнтам також рекомендують уникати засобів догляду за шкірою, які сушать шкіру (наприклад, пінки для ванни, гелі для душу, мило, дуже гаряча вода), і почати користуватись олійками для ванни/душу з помірною температурою води. Для ніг і рук можна застосовувати пом’якшувальні креми для профілактики ксерозу й утворення тріщин, особливо після ванни/душу, плавання або сауни. Слід уникати застосування жирних мазей на лиці й тулубі, оскільки вони можуть призводити до погіршення вугроподібної висипки [38]. У місцевому лікуванні шкірних реакцій при застосуванні інгібіторів РЕФР дуже важливо правильно обрати метод нанесення препарату. Для гострої пустулярної або набрякової висипки необхідні осушувальні компреси, гелі або олія у водних кремах, натомість пом’якшуючі мазі не підходять для цієї мети, оскільки вони закупорюють шкірні пори, що призводить до погіршення фолікулярного запалення. У хронічній стадії висипки з сухою, злущеною шкірою осушувальні засоби слід замінити багатими на воду кремами на олійній основі або мазями для профілактики розвитку ксерозу. Отож місцеве лікування треба пристосовувати до ситуації в конкретного пацієнта, воно може змінюватися з часом, тобто немає універсальної схеми топічного (місцевого) лікування для всіх пацієнтів [38]. При поєднанні інгібітору РЕФР (наприклад цетуксимабу) з променевою терапією (наприклад при раку голови і шиї) лікування залишається незмінним, оскільки вищеописані методи не перешкоджають променевій терапії [39]. Останнім часом усе більше уваги приділяють профілактиці вугроподібної висипки, оскільки вона розвивається у 80% пацієнтів, які отримують інгібітори РЕФР. У недавніх дослідженнях було продемонстровано, що профілактичне застосування міноцикліну в дозі 100 мг раз на день [29], перорального тетрацикліну в дозі 500 мг два рази на день [30] і схеми, що складається з доксицикліну в дозі 100 мг два рази на день, топічної 1% гідрокортизонової мазі й сонцезахисного крему зменшують тяжкість вугроподібної висипки. Однак, оскільки лише у близько 10% пацієнтів розвивається тяжка реакція (максимальна користь від профілактичного лікування) і в більшості пацієнтів спостерігають добру відповідь на реактивне лікування, немає підстав для дотримання такої стратегії. Мало того, профілактичне лікування може призвести до втрати шкірної токсичності як маркера ефективності [38].
Лікування вугроподібної висипки
Для авторів цієї статті топічне застосування метронідазолу і пероральний прийом міноцикліну є стандартом лікування. У топічному лікуванні метронідазол є препаратом першого вибору (2% цетомакроголовий крем або 0,75% крем Rozex ® ), оскільки він має м’яку дію і придатний для застосування в пацієнтів з розацеєю і дуже чутливою шкірою [38]. Ефективні топічні антивугрові препарати, такі як еритроміцин, кліндаміцин і бензойлпероксид [31, 34], однак вони набагато агресивніші, оскільки передбачені для молодої шкіри з вуграми. Мало того, вугроподібна висипка на лиці при застосуванні РЕФР, ймовірно, має більше спільного з запальною розацеєю, ніж із вуграми. Топічний метронідазол можна застосовувати два рази на день із додатковими нанесеннями за потребою при першій появі папуло-пустулярних вогнищ. Деякі лікарі застосовують топічні ретиноїди (адапален, тазаротен), однак такий підхід необґрунтований (відсутність комедонів). Мало того, тазаротен недавно виявився неефективним і надто подразнюючим шкіру обличчя в порівняльному дослідженні з роздільним застосуванням на лівій і правій частині лиця [29]. Слід уникати застосування топічних кортикостероїдних гормонів на лиці й тулубі через можливі ризики (індукція на цих ділянках стероїдної розацеї або вугрів, атрофії, телеангіектазії, до того ж хронічне зловживання може призвести до тахіфілаксії і залежності від стероїдних гормонів); отже, ризики превалюють над перевагами [38]. При папуло-пустулярних вогнищах на скальпі можна зробити виняток для цієї ділянки шкіри, яка, на відміну від лиця, тулуба і верхньої частини спини, досить резистентна до місцевих побічних ефектів стероїдних гормонів. Антагоністи кальциневрину (такролімус і пімекролімус), які застосовують у першій лінії лікування в деяких центрах у США [40], ефективні препарати, однак їх використання ускладнене подразненням шкіри і високою ціною (застосування не за призначенням, що не відшкодовується страховою компанією). Топічний менадіон (вітамін K3, інгібітор фосфатази РЕФР із позитивними доклінічними властивостями) [41] ще не запроваджений у клінічне використання і досі невідомо, чи справдить він очікування. Ми також рекомендуємо пацієнтам дотримуватися призначеного топічного лікування і відмовляємо від використання різних нерецептурних препаратів, які рекламують як засоби проти подразнення шкіри (наприклад олія чайного дерева), але які часто спричиняють контактну алергію [38]. Методики маскування успішно застосовували для приховування шкірних змін, зумовлених інгібіторами РЕФР [20]. Однак робити це не рекомендують у гострій фазі висипки (оклюзивний ефект). Свербіж, пов’язаний з вугроподібною висипкою, можна легко зменшити з допомогою перорального антигістамінного препарату (наприклад цетиризину, лоратадину, гідроксизину). Рішення почати пероральний прийом тетрациклінів в основному базується на клінічних ознаках (недостатня відповідь на застосування топічного метронідазолу, поширене ураження). Препаратами вибору можуть бути різні антибіотики. Міноциклін у дозі 100 мг щодня є нашим антибіотиком вибору, однак деякі лікарі уникають його застосування через рідкі випадки розвитку медикаментозного вовчака, гепатиту або гіперпігментації. Доксициклін у дозі 100 мг на добу (може призвести до фотосенсибілізації) або лаймциклін у дозі 300 мг на добу є альтернативними препаратами. Подібно до метронідазолу, тетрацикліни застосовують скоріше не завдяки їх антибіотичним властивостям, а через протизапальні властивості; переважно препарати приймають протягом кількох місяців. У випадку розвитку реакцій 3 ступеня тяжкості дозу тетрацикліну збільшують удвічі до моменту досягнення 2 ступеня тяжкості [38]. При реакціях 3 ступеня з множинними або зливними пустулами, інтенсивній ексудації або вираженому набряку запалення можна швидко послабити з допомогою ізотонічних компресів (15 хвилин два або три рази на день). Компреси дуже ефективно висушують шкіру. Таким чином, їх слід застосовувати лише протягом обмеженого періоду часу (кілька днів), а після кожного застосування слід нанести метронідазоловий крем [38]. Вугроподібна висипка при застосуванні інгібіторів РЕФР стерильна, однак шкіра дуже чутлива до суперінфекції бактерією Staphylococcus aureus [4]. Оскільки тетрацикліни рідко ефективні проти S. aureus, на 5 діб можна додати резистентні до пеніцилінази пеніциліни (наприклад флуклоксацилін у дозі 500 мг три рази на добу) або цефалоспорини (наприклад цефуроксим у дозі 500 мг два рази на добу); переважно беруть мазок, щоб замінити антибіотик у разі резистентності. Суперінфекція вірусом простого герпесу трапляється рідко, однак потребує використання пероральних (наприклад ацикловір, валацикловір) або внутрішньовенних (ацикловір) противірусних препаратів [38]. У разі розвитку реакцій 3 ступеня тяжкості застосовують дерматологічне лікування одночасно з продовженням прийому інгібітору РЕФР у незмінній дозі; через 1 тиждень виконують повторну оцінку. Дуже часто вугроподібна висипка 3 ступеня тяжкості полегшується настільки швидко під впливом дерматологічного лікування, що немає потреби в регулюванні дози або припиненні застосування інгібітору РЕФР. Лише в рідкісних випадках (<5% випадків), коли реакція 3 ступеня утримується, незважаючи на відповідне дерматологічне лікування, слід подумати про зменшення дози (або припинення застосування) інгібітору РЕФР для зменшення ступеня тяжкості шкірної токсичності (власний досвід) [38]. Незважаючи на ефективність при висипці, зумовленій прийомом інгібіторів РЕФР, перорального ізотретиноїну, ми не рекомендуємо застосовувати його, оскільки він може перешкоджати протипухлинній активності інгібітору РЕФР шляхом негативного регулювання експресії РЕФР. Мало того, ізотретиноїн має багато спільних побічних ефектів з інгібіторами РЕФР (ксероз, чутливість щодо суперінфекції S. aureus, пароніхія, біогенна гранульома), що може погіршити переносимість лікування. Також слід уникати застосування системних стероїдних гормонів у лікуванні вугроподібної висипки, оскільки вони можуть призводити до розвитку аналогічної висипки; крім того, вони можуть перешкоджати розвитку залежної від антитіла клітинної цитотоксичності, яку пов’язують з анти-РЕФР антитілами [38].
Лікування ксерозу, екземи і тріщин
Очевидно, що при ксерозі шкіри можуть допомогти зволожувальні засоби, названі вище. Крім того, важливим є правильний вибір методу нанесення препарату. З цього погляду не слід застосовувати спиртові лосьйони або гелі на спиртовій основі для лікування вугроподібної висипки, натомість варто використовувати олійні креми на водній основі (наприклад метронідазоловий крем); застосування компресів із фізіологічним розчином у лікуванні тяжкої висипки має бути обмежене в часі. Для лікування помірного або тяжкого ксерозу на кінцівках можна застосовувати жирні (вода в олії) креми або навіть мазі. Однак слід завжди дотримуватися певної рівноваги, оскільки оклюзивні мазі можуть прискорити розвиток фолікуліту [38]. При наявності екземи рекомендують застосовувати кортикостероїдний крем протягом короткого періоду часу (від 1 до 2 тижнів). До стероїдного крему можна додати саліцилову кислоту при наявності екземи кінчиків пальців. Коли екзема стає мокрою, треба запідозрити суперінфекцію і взяти мазок на бактеріальний (або вірусний) посів. Лікування слід доповнити топічними (наприклад фусидовою кислотою) або, у тяжких випадках, системними анти-S. aureus антибіотиками протягом 5–10 діб (наприклад флуклоксациліном у дозі 500 мг три рази на добу або цефуроксимом у дозі 500 мг два рази на добу). У рідкісних випадках суперінфекції вірусом простого герпесу слід розпочати застосування системних противірусних препаратів [38]. Тріщини можна лікувати водним 50% розчином пропіленгліколю під оклюзійною водонепроникною пов’язкою (щоденно протягом 30 хвилин), 10% маззю з саліциловою кислотою, гідроколоїдними пов’язками або рідким ціаноакрилатом (клей) [38].
Лікування пароніхії
Пароніхія — дуже неприємне і болюче захворювання, вона може призвести до порушення ходи і нормального функціонування пальців. На жаль, пароніхію також досить тяжко лікувати, і жоден із методів не приводить до повного полегшення. Підбір вільного взуття — важливий профілактичний захід для мінімізації тертя і тиску на нігтьову складку. Пароніхія при застосуванні інгібіторів РЕФР не є інфекційною патологією, однак вона робить нігтьові складки дуже схильними до інфекції [4]. Таким чином, рекомендують щоденно застосовувати антисептичні (наприклад хлорамін, йод) ванночки або креми. Якщо підозрюють суперінфекцію, слід узяти мазки для посіву і призначити пероральні анти-S. aureus антибіотики (наприклад флуклоксацилін). Запобігти швидкому прогресуванню можна з допомогою нанесення сильного топічного стероїдного крему на нігтьову складку (можна під оклюзійною пов’язкою) при перших ознаках пароніхії. При розвиненій пароніхії для полегшення симптомів можна застосовувати осушувальну пасту з антисептиком (наприклад хлоргексидином), протигрибкові препарати (наприклад ністатин) і сильні топічні кортикостероїди [38]. У лікуванні пароніхії також можна застосовувати пероральні тетрацикліни [42]. Для полегшення болю можна застосовувати пероральні нестероїдні протизапальні препарати. Щотижневе застосування нітрату срібла поліпшує результати лікування при піогенній гранульомі. Незважаючи на клінічну картину, що нагадує вростання нігтя, часткове видалення нігтьового ложа не має жодної користі при пароніхії, зумовленій інгібіторами РЕФР. Повна екстракція нігтя з деструкцією нігтьового матриксу приводить до вилікування пароніхії, однак повна втрата нігтя обмежує застосування цієї методики. У тяжких випадках слід подумати про припинення застосування інгібіторів РЕФР, однак пароніхія може минути аж через кілька тижнів після закінчення застосування інгібітору РЕФР [38].
Лікування змін волосся, гіперпігментації і телеангіектазії
Вії, які через свою велику довжину подразнюють кон’юнктиву, можна підрізати. Гіпертрихоз лікують ефлорнітиновим кремом або з допомогою лазерної епіляції. Захист від сонячного проміння й адекватне лікування вугроподібної висипки й екземи є найважливішими в запобіганні подальшому розвитку гіперпігментації [38]. Відбілюючі креми не дуже ефективні, натомість косметичне маскування дає змогу виправити колір шкіри [20]. Без лікування гіперпігментація може зникнути самостійно протягом кількох місяців. Телеангіектазія, зумовлена інгібіторами РЕФР, також поступово зникає з часом. Таким чином, дуже рідко доводиться застосовувати електрокоагуляцію або лазерну терапію для прискорення цих процесів. Косметичне маскування дає відмінні результати [20].
Лікування змін слизової оболонки
При ксерофтальмії, кон’юнктивіті і блефариті можна застосовувати штучні сльози, підрізання вій, топічні антибіотики і топічні кортикостероїдні гормони (краплі для очей або мазі). При суперінфекції бактерією S. aureus слід узяти мазок на посів і призначити протистафілококовий антибіотик. У рефрактерних випадках пацієнта необхідно скерувати до офтальмолога, оскільки можуть розвиватися такі ускладнення, як виразки рогівки [28]. Тетрацикліни або полоскання ротової порожнини антисептиками можуть послабити симптоми стоматиту. При появі афтозних виразок у ротовій порожнині застосовують топічні стероїдні гормони або анестетики. При сухості носа або піхви ефективні зволожувальні засоби або мазі, що містять антибіотик або антисептик [37].
Медсестринський ракурс
Незважаючи на те, що більшість цих побічних ефектів, такі як шкірна токсичність, не загрожують життю і рідко потребують припинення застосування інгібіторів РЕФР, є чітка потреба в підтримуючому лікуванні, а в тяжких випадках — у вчасній консультації офтальмолога. Важливу роль відіграє психосоціальна підтримка, оскільки висипка переважно локалізована на лиці, і це має значний вплив на самооцінку пацієнтів і якість життя. Необхідна відповідна освіта пацієнтів, і медичні сестри відіграють ключову роль у поясненні суті шкірних проблем, основних принципів догляду за шкірою, а також того, що треба і чого не треба робити для полегшення шкірних проблем. Медична сестра також є першою особою, до якої повинен звертатися пацієнт у разі появи проблем. Онколог також відіграє важливу роль: стандартне лікування дає можливість подолати легкі або помірні токсичні шкірні ефекти, натомість пацієнтів із тяжкою шкірною токсичністю слід скерувати до дерматолога. Отже, необхідний багатодисциплінарний підхід до лікування, і всі учасники потребують відповідної освіти і практики для того, щоб допомогти пацієнтам подолати ці токсичні ефекти. У міру швидкого збільшення кількості пацієнтів, які отримують інгібітори РЕФР в європейських онкологічних центрах, важливо поширювати знання і досвід щодо лікування цих побічних ефектів.