Синтез полиеновыхх альдегидов и их производных Ходонов Андрей Александрович
Для получения соединений аП-Е-ряда был предложен и реализован в промышленном масштабе ряд схем ( см., например, Г28-ЗІІ ). В настоящее время аП-Е-ретиналь (2) является коммерчески доступным соединением. Единственный известный синтез его I3Z-H30Mepa (5) описан Мацуи [38,39] , который обнаружил, что стереонаправленноеть конденсации Е-изомера jS-ионилиденуксусного альдегида (6) с этиловым эфиром , -диметилакриловой кислоты (7) существенно зависит от природы используемого основания: в случае амида калия образуется соединение (8), имеющее ІЗЕ-связь, в то время как применение амидов лития или натрия приводит к 132-производным (9,10,5) Гз8,39 J ( схема 2 ). Однако данный метод синтеза соединений с 13г-конфигурацией двойной связи является малоэффективным. В связи с развитием в последние годы новых приемов разделения близких по структуре веществ ( в первую очередь, метода ВЭЖХ ) [40 ] и с учетом того, что для изучения взаимодействия апобелков с различными изомерами ретиналя и исследования свойств образующихся пигментов необходимы незначительные количества этих веществ, создалась возможность отказаться от направленных, достаточно трудоемких методов их синтеза в пользу следующего подхода: синтезируют наиболее простым способом один из изомеров ( возможно и их смесь ) ретиналя или его аналогов и полученное вещество подвергают фотоизомеризации . Наиболее эффективно процесс протекает при освещении светом ртутной лампы высокого давления растворов рети-наля в полярных растворителях, например, в ацетонитриле. Образующуюся в результате смесь изомеров разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ. В качестве примера, наглядно иллюстрирующего данный методический подход, следует привести работу японских авторов 41 I в которой в результате фотоизомеризации аП-Е-ретиналя (2) получен набор его стереоизомеров ( рис. I и табл. 2 ). В последнее время кроме фотоизомеризации часто используют изомеризацию под действием различных реагентов. Так, Рандо были исследованы превращения аП-Е-ретиналя под действием иода и три-фторуксусной кислоты. Оба реагента приводили к смеси I3Z- и 9Z-pe-тиналей, с преобладанием первого изомера [43 ] . Рассмотренный выше методический прием - сочетание направленной изомеризации с препаративной БЭЖХ получил широкое распространение в синтезах различных стереоизомеров ретиналя и его аналогов.
Получение дезметилъных и полиметилъных аналогов ретиналя. Дезметильные аналоги ретиналя (11,12,13) были синтезированы Остерхельтом [44,45] по схеме, предложенной Ван ден Темплем для получения соответствующих аналогов ацетата витамина А [46 ] ( схема 3 ). Альдегид (I4,R=H), синтезированный в три стадии из доступного jg-ионона (I5,R=CHg), вводили в конденсацию по Хорнеру с фосфонатом (I6,R=H). Образующийся при этом эфир триеновой кислоты ( на схеме не показан ) переводили по методу А - восстановление литийалюмогидридом (LAH ) или диизобутилалюмогидридом ( DIBAL ) до соответствующего спирта и окисление последнего активным диоксидом марганца - в альдегид (I7,R=R=H), который олефинировали по Хорнеру фосфонатами (I8,R?=CHg) или (I9,R =Н) и с использованием метода А трансформировали в альдегиды (II,R=R =R=H, R =CHg) и (I3,R=R =R =R3=H). Аналогично из -ионилиденуксусного альдегида (6,R=CH3, R=H) и фосфоната (I9,R =Н) было получено соединение (I2,R=CHg, R R R H). Альтернативный путь синтеза дезметильных аналогов ретиналя (11-13) был предложен Люгтенбургом 147,481 ( см. схему 3 ). Он был основан на схеме Ci5+%=C90 разработанной Поммером для получения ацетата витамина А [491 . Олефинирова-ние по Виттигу фосфониевых солей (20,В=Н) или (2I,R=CHg) синтона-ми (22,R =H) или (23,5r=CHcj) приводило к смеси аП-Е- и IIZ-рети-нилацетатов ( соотношение Е /Z,0,8 ), которые по методу Б - омыление до соответствующих спиртов и окисление активным диоксидом марганца - трансформировали в смесь аЛ-Е- и irz-изомеров аналогов ретиналя (11-13), последние разделяли с помощью ВЭЖХ. Полученные соединения аП-Е-ряда были исследованы далее в реакции ресинтеза с БО (см. табл. In ). Причем,авторами работ [45,48] получены различные данные о протонотранслирующей способности 9,13-дидезметиль-ного аналога БР, в то же время было установлено, что удаление ІЗ-СНд-грушш в молекуле хромофора приводит к уменьшению протонотранслирующей способности на два порядка, по сравнению с натив-ным БР.
Анализируя полученные данные, можно сделать вывод, что 13-СНд-группа играет ключевую роль в процессе ІЗЕ — - I3Z-H30-меризации хромофорной группы БР ( что соответствует %i2" 0- -BPggg - переходу в его фотоцикле ) и тем самым создает условия для эффективного транспорта протонов. Для получения полиметильных аналогов Наканиси разработал стереоспецифичный метод синтеза 10-метшг-, 14-метил-, 10,14-ди-метилретиналей (24-26) [501 (схема 3 ). Рассмотрим этот подход на примере синтеза 10,14-диметилретиналя (26tR=R=R =R=CHg ). Конденсацией -ионона (I5,R=CHg ) с литиевым производным пропи-лиденциклогексиламина (27,R=CHg) была получена смесь Z- (29) и Е- (30) изомеров альдегида (R=R=CHg), которую разделяли хромато-графически. Далее следовали стадии: альдольная конденсация Е-изо-мера (30,R=R =CHg) с ацетоном в присутствии едкого натра, которая приводила к кетону (3I,R=R =R2=CHg) с выходом 82 и повторная кон-денсация с литиевым производным (27,R=CHg). В результате получали смесь 133- и аП-Е-изомеров 10,14-диметилретиналя (33,26) с общим выходом 38$. По аналогичной схеме был осуществлен также синтез различных изомеров 10-метил- и 14-метилретиналей (24,25). Ранее этими же авторами был описан синтез ІЗ-дезметил-14-метил-ретиналя (34) по схеме, которая включала конденсацию альдегида С17 (35,E=CHg, R R H) по Хорнеру с фосфонатом (36,3=СНд) и последующее использование метода А [51J ( схема 3 ). С/уич молекулы хромофора из-за имеющихся пространственных затруднений лишает ее способности связываться с БО. Так,например, альдегид (34) образует с БО нековалентный комплекс ( Хмакс 430 нм) ус тойчивый в темноте, но не способный превращаться в хромопротеид Одним из подходов к анализу распределения зарядов вокруг ре-тинилиденовой группировки может быть использование аналогов ретиналя, имеющих различную электронную плотность в фиксированных местах молекулы, но при этом сохраняющих первоначальный размер хромофорной группы. Сравнение спектральных свойств исходного ре-тинилиденпротеида со свойствами такого искусственного пигмента позволяет сделать определенные выводы о локализации заряженных групп белка вблизи хромофора. Реализацией этого подхода, например, является введение в молекулу ретиналя электоотрицательных атомов галогенов. Кроме того, хромофорные группы, содержащие атомы; брома или иода, могли бы найти применение в качестве электроноплот-ных-меток для определения локализации хромофора внутри молекулы БР с помощью рентгеноструктурного анализа и дифракции нейтронов. С этой целью Наканиси с сотр. разработал и осуществил синтез 13-бром- (37) и 9-бромретиналей (38) по схеме 4 [52,53 J.
Синтез ретиналеи, модифицированных по триметилциклогексеновому кольцу
аП-Е-Изомер 3,4-дидегидроретиналя (101 а) был получен Ислером по схеме 10 , разработанной им ранее для синтеза ацетата витамина А (50) Гб5 ] , ключевая стадия которой заключается в конденсации 3,4-дидегидроальдегида j6-Cj4 (102) с реактивом Иоцича из Z-изо-мера ацетиленового карбинола (103), в результате которой с высоким выходом образуется 3,4-дидегидродиолин - С0 (Ю4). Последующим каталитическим гидрированием тройной связи до двойной диолин (104) превращали в этиленовый гликоль (105), который затем ацети-лировали по первичной Н0-группе для ее защиты при дальнейших превращениях. После чего моноацетат (106) подвергали аллильной перегруппировке с одновременной дегидратацией и полученный таким образом ацетат 3,4-дидегидроретинола (107) трансформировали в ре-тиналь А (101 а) через стадии омыления и окисления Мп02 [бб] . Используя метод Мацуи [38,3э] Швайтер осуществил синтез аП-Е- и І37-изомеров ретиналя А (101 а), исходя из Е-изомера 3,4-дидегидроальдегида С15 (108 а) (схема II ) [бб ] . Но наиболее удобным методом получения соединений А -ряда в настоящее время является дегидробромирование 4-бромретиналя(109), под действием третичных аминов ( см. с. 37 ). оС-Ретиналь (ІОІ б), использованный Остерхельтом для получения соответствующего пигмента на основе БО, был приготовлен, исходя из о-ионона (НО б), с применением двухкратной конденсации по Хорнеру с фосфонатами (III и 112). Первоначально был синтезирован Cj5 нитрил (на схеме не показан), который восстановлением с помощью DlBAb (метод В) превращали в od-альдегид Cjg (108 б), повторение операции олефинирования фосфонатом состава Cg (112) и трансформация нитрильной группы в альдегидную по методу В давало целевой о