Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему: Сравнительная оценка эффективности различных антибиотиков при лечении раннего сифилиса скрытого под контролем современных серологических тестов (РПР, РПГА, ИФА)

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная оценка эффективности различных антибиотиков при лечении раннего сифилиса скрытого под контролем современных серологических тестов (РПР, РПГА, ИФА)

На правах рукописи

БЫСТРИЦКАЯ ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

Сравнительная оценка эффективности различных антибиотиков при лечении раннего сифилиса скрытого под контролем современных серологических тестов (РПР, РПГА, ИФА).

14.00.11- Кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

доктор медицинских наук, Перламутров Юрий Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Тищенко Андрей Леонидович Фриго Наталья Владиславовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный

медицинский университет, г Москва

Защита состоится «_»_2008 года в 12 часов на заседании Диссертационного совета Д 208 115.01 при Федеральном государственном учреждении «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический инстюут Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по адресу 107076, Москва, ул. Короленко д.З, стр 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ЦНИКВИ Росмедтех-нологий».

Автореферат разослан 200^год.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Иванова Наталья Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы эффективного лечения больных ранним сифилисом скрытым объясняется высокой частотой регистрации данной формы заболевания, особенно в последние годы Удельный вес этой нозологии в структуре заболеваемости сифилисом колеблется от 41,7% до 53% (Ресурсы и деятельность кожно-венерологических учреждений Статистические материалы за 2005-2006 годы). Интерес к изучению проблем при раннем сифилисе скрытом обусловлен трудностями диагностики данного периода заболевания, его эпидемиологической опасностью и частым развитием серорезистентности - от 9,4 до 15,3% (Сурганова В И., 2002) При этом у лиц с установленной серорезистент-ностыо в 52,5% первоначальным диагнозом был ранний сифилис скрытый (Мыскин В С., 2003).

За последнее время количество лекарственных препаратов для лечения раннего сифилиса скрытого постепенно увеличивается, что обусловливает совершенствование методик и схем терапии данного заболевания на современном этапе. В амбулаторных условиях в настоящее время применяется лечение про-каин-пенициллином, экстенциллином и цефтриаксоном, в стационарных -растворимым пенициллином Перечисленные препараты являются ведущими в лечении сифилиса и используются у подавляющего числа больных (Лосева О К., 2000; Сурганова В И, 2002) За длительное время применения пенициллина чувствительность к нему бледной трепонемы остается, по-прежнему, высокой, что определяет антибиотики пенициллинового ряда - препаратами выбора для лечения всех форм сифилиса. Лекарства этой группы, обладая выраженной трепонемоцидностью, оказывают бактериостатическое воздействие и действуют, главным образом, на размножающиеся микроорганизмы (Johson R.C., 1982). Пенициллин и его производные не дают кумулятивного эффекта, обладают низкой токсичностью и хорошей переносимостью, что способствует их широкому применению (Аковбян В.А., 1995, Лосева O.K., 2001, Körting Н.С., 1986). Различие пенициллинов по степени дюрантности позволяет созда-

вать более удобные методы терапии сифилиса, а накопившийся за последнее время опыт их применения свидетельствует о неодинаковой их эффективности. Сообщается о низкой эффективности лечения раннего сифилиса скрытого при использовании дюрантнных пенициллинов - экстенциллина и ретарпена (Лосева О.К, 1998; Мыскин В С., 2003; Чеботарев В В , 2004), однако удобство их применения, как для пациентов, так и для медицинского персонала, относительно невысокая стоимость и наличие данной методики во всех приказах и рекомендациях по лечению сифилиса определяет возможность их дальнейшего использования. На этом фоне рекомендуется применение для лечения больных скрытыми и поздними формами сифилиса препаратов средней дюрантности -прокаин-пенициллина, дающего более выраженные клинические результаты в амбулаторных условиях Эффективность при применении прокаин-пенициллина сопоставима с эффективностью при лечении водорастворимым пенициллином (Лосева O.K., 2001; Мыскин В С., 2003; Чеботарев В.В., 2004, Александрова С.Г., 2005). При лечении водорастворимым пенициллином основным недостатком является необходимость длительного пребывания больных в стационаре, что снижает комплаентность терапии. Негативным фактором пенициллинов остаются аллергические реакции, которые при многократном введении достигают 6-10% (Навашин С.М, 1982) Кроме того, эффективность производных пенициллина ограничена определенными пределами, основным из которых является слабое проникновение антибиотика через гематоэнцефа-лический барьер при внутримышечном введении, что не создает условий для санации ликвора или требует специальных способов их введения (Навашин С М., 1982) Указанные факторы ведут к постоянному поиску новых лекарственных средств для лечения сифилиса и более широкому применению препаратов группы резерва. Одним из самых распространенных препаратов резерва при лечении больных сифилисом стал цефтриаксон. В 1986 г проводилось сравнительное изучение эффективности лечения цефтриаксоном и пенициллином при экспериментальном сифилисе у кроликов Полученные в результате данные по эффективности терапии сифилиса этими препаратами были практически идеи-

тичные (Körting Н.С, 1986) Дальнейшие клинические исследования цефтриак-сона привели к введению его в рекомендации CDC (центра по контролю и предупреждению заболеваний США) по лечению Ш11111, в том числе и сифилиса (Hook Е W.III, 1986, Shofer Н., 1989; Harrison W О., 1991). Отмечена его высокая эффективность при лечение сифилиса1 высокая трепонемоцидность, способность проникать через гематоэнцефалический барьер, длительный период полувыведения, а, следовательно, удобство применения (1 раз в сутки). В Российской Федерации с середины 90-х годов стали использовать цефтриаксон при ранних формах сифилиса (Кубанов A.A.,1998; Дмитриев Г.А., 1999), постепенно расширяя область его применения. При раннем сифилисе скрытом сроки не-гативации КСР не имели достоверных различий с аналогичными-показателями в группе больных, получивших лечение водорастворимым пенициллином и составили в среднем 14 месяцев для более 50% больных в обеих группах (Ющен-коОМ, 2004)

Настоящее исследование стало следующим этапом сравнения эффективности различных антибиотиков при раннем сифилисе скрытом

Провести сравнительную оценку эффективности и переносимости основных методик, применяемых при лечении раннего сифилиса скрытого, выделить и рекомендовать оптимальную терапию данной нозологии.

1. Оценить переносимость антибиотиков, применяемых для лечения раннего сифилиса скрытого - препаратов пенициллина (водорастворимого пенициллина, прокаин-пенициллина, экстенциллина) и цефтриаксона, на основании частоты возникновения осложнений, как аллергического, так и неаллергического характера.

2 Разработать критерии диагностики синдрома Хайне и дать рекомендации по лечению этого осложнения

3 Провести сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных ранним сифилисом скрытым

4. Оценить отдаленные результаты лечения больных ранним сифилисом скрытым, при изменении методики лечения, связанной с переходом на дю-рантные препараты пенициллина.

5. Обосновать и дать рекомендации по выбору оптимальной методики лечения пациентов с ранним сифилисом скрытым

Научная новизна и практическая значимость

Впервые в России у больных сифилисом описан синдром Хайне - специфическое неаллергическое осложнение, возникающее при лечении прокаин-пенициллином Сформулирован подход к лечению данного состояния в зависимости от степени его тяжести.

Впервые проведено исследование сравнительной эффективности препаратов пенициллинового ряда (водорастворимого пенициллина, прокаин-пенициллина, экстенциллина) и цефтриаксона для лечения раннего сифилиса скрытого, а также прослежены отдаленные результаты терапии при изменении методики лечения (переход на дюрантные препараты пенициллина).

Впервые у больных ранним сифилисом скрытым проведено лечение цеф-триаксоном в курсовой дозе 20,0 г Полученные в ходе исследования данные позволяют расширить показания к использованию цефтриаксона в данной курсовой дозе, как наиболее эффективного метода лечения раннего сифилиса скрытого.

На основании проведенного анализа отдаленных результатов лечения рекомендовано сократить применение дюрантных препаратов пенициллина и соблюдать методики лечения при терапии раннего сифилиса скрытого, не допуская перехода с недюрантных на дюрантные препараты пенициллина при лечении данной формы сифилиса.

Впервые в российской клинической практике у большой группы больных с диагностированным ранним сифилисом скрытым, проведен серологический

контроль на основании совместной постановки современных серологических тестов РПР, РПГА и ИФА

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее эффективными в сравнении с препаратами пеницидлино-вого ряда (водорастворимым пенициллином, прокаин-пенициллином, экстен-циллином) при лечении больных ранним сифилисом СБфытым является цефтри-аксон, примененный в курсовой дозе 20,0 г

2. Изменение методики лечения больных ранним сифилисом скрытым в виде перехода с водорастворимого пенициллина и прокаин-пенициллина на дюрантные пенициллины ведет к частому развитию серорезистентности.

3. Впервые в отечественной литературе описано осложнение неаллергической природы при лечении больных сифилисом прокаин-пенициллином -синдром Хайне, с диагностическими критериями и лечебными мероприятиями, при возникновении этого состояния

Полученные результаты доложены и обсуждены на XII междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика». Москва. 12-13 апреля 2007 г. и на совместной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ и КВКД № 7. Москва 29 августа 2007 г.

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 206 источников, из которых 140 отечественных и 66 зарубежных.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 166 больных ранним сифилисом скрытым (93 женщины и 73 мужчины) в возрасте от 16 до 70 лет. Диагноз сифилиса пациентам ставился на основании положительного результата нетрепонемного теста (РПР) и двух трепонемных тестов (РПГА, ИФА). В зависимости от методики лечения пациенты были разделены на 5 групп (рисунок 1)

Iизменение методики (6,7%)

В цефтриаксон (18,1%)

Н экстенцил-лин (42,2%)

соль пенициллина (12,0%)

Рисунок 1. Распределение пациентов по группам лечения

В 1-ю группу входили 20 (12%) пациентов, получивших лечение водорастворимым пенициллином, в 2-ю группу - 35 (21%) пациентов, пролеченных прокаин-пенициллином, 3-ю составили 70 (42,2%) больных, получивших экс-тенциллином, 4-я группа представлена 30 (18,1%) пациентами, пролеченных цефтриаксоном и 5-я состояла из 11 (6,7%) человек, получивших водорастворимым пенициллином или прокаин-пенициллином, у которых в дальнейшем была изменена методика лечения (переход на дюрантный препарат пенициллина - экстенциллин).

Лечение больных проводилось согласно методическим указаниям «Лечение и профилактика сифилиса» 1999 г, пособию для врачей, утвержденному МЗ РФ 3 12.2002 «Выбор методик лечения для больных различными формами сифилиса» и по протоколу ведения больных сифилисом утвержденного приказом МЗ РФ № 327 от 25 07 2003. Все препараты вводили внутримышечно-

1. натриевую соль пенициллина в дозе 1 млн ЕД., на курс 80 инъекций с интервалом 6 часов (курсовая доза составляла 80 млн ЕД),

2 прокаин-пенициллин в дозе 1,2 млн ЕД., на курс 20 инъекций с интервалом в 1 сутки (курсовая доза - 24 млн. ЕД),

3 экстенциллин в дозе 2,4 млн ЕД., на курс 3 инъекции с интервалом в 7 суток (курсовая доза - 7,2 млн. ЕД),

4. цефтриаксон в дозе 1,0 г, на курс 20 инъекций с интервалом в 1 сутки (курсовая доза - 20,0 г)

У всех пациентов изучались переносимость лечения и его отдаленные результаты: сроки негативации РПР, снижение позитивности РПР (без негатива-ции), развитие серорезистентности. Оценивалась динамика трепонемных тестов. РПГА, ИФА. Длительность наблюдения пациентов составляла от 6 до 85 месяцев.

В каждой из 5 групп пациентов характеризовали их социальный статус, наличие сопутствующих заболеваний, в том числе хронического алкоголизма и наркомании, а также других ИППП, что оказывало существенное влияние на соблюдении режима лечения и его эффективность

Статистическая обработка полученных данных проводилась методами вариационной статистики, с определением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (т) и критерия Стьюдента (I).

При применении всех перечисленных методик переносимость лечения была хорошей во всех группах, кроме 2-й, где лечение проводилось прокаин-пенициллином (рисунок 2).

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа Всего (прокаин-пеиициллин)

□ Аллергические реакции (%) И Синдром Хайне (%)

Рисунок 2. Доля пациентов с побочным действием лекарственных препаратов

Аллергические реакции в процессе лечения прокаин-пенициллином возникли у 3-х (8,6%) больных. У 2-х (5,8%) пациентов наблюдалось локализованное высыпание на коже, вызванное лекарственным средством — прокаин-пенициллин (МКБ X - L 27.1) и у 1-о (2,8%) пациента - аллергическая крапивница (МКБ X - L 50.0). В дальнейшем все 3-й пациента были переведены на лечение резервным антибиотиком - доксициклином (Юнидокс-салютаб) в курсовой дозе 4,0 г. У 3-х пациентов (в 100% случаев) произошла негативация РПР в сроки от 1 до 4 месяцев. В анамнезе у всех пациентов данной группы аллергических реакций на пенициллин и антибиотики пенициллинового ряда не отмечалось.

У других 3-х (8,6%) больных в процессе лечения наблюдалось осложнение - синдром Хайне (Hoigne's syndrome), представляющий острую, внезапно возникающую реакцию, развивающуюся при повторных инъекциях прокаин-пенициллина. Механизм возникновения синдрома Хайне не вполне ясен. Существует мнение о воздействии прокаин-пенициллина (а возможно, только про-

каина) на лимбические структуры мозга (Cummings J.L., 1985). Действие про-каина объясняется его свойствами антагониста ГАМК (у-аминомасляной кислоты - нейромедиатора тормозных синапсов ЦНС). При воздействии прокаин-пенидиллина происходит блокировка тормозных синапсов и наступает повышенное возбуждение ЦНС Факторами, предрасполагающими к появлению реакции являются, органические поражения ЦНС, черепно-мозговые травмы, хронический алкоголизм, применение прокаин-пенициллина в прошлом (Cummings J.L, 1985). При наблюдении синдрома Хайне у больных были отмечены следующие симптомы: психоневрологические нарушения (психомоторное возбуждение, дезориентация, деперсонализация, дереализация, зрительные и слуховые галлюцинации, «металлический» вкус во рту), головокружение, повышение артериального давления, затруднение дыхания и панический страх смерти. Синдром возникал во время введения прокаин-пенициллина либо сразу после него. Тяжесть проявлений синдрома у наблюдаемых больных была различной -от легкой, выражавшейся в шуме в ушах и головокружении, до тяжелой степени, со всеми описанными выше нарушениями. Границей между тяжелой или легкой формой синдрома Хайне являлся подъем артериального давления и появление чувства страха после инъекции. Дифференциальная диагностика этого состояния проводится с анафилактическим шоком путем измерения артериального давления, которое при анафилактическим шоке снижалась, а при синдроме Хайне - повышалось У 3-х пациентов синдром Хайне возник в легкой форме на 12-14-й инъекциях прокаин-пенициллина Для его купирования у пациентов применяли только транквилизатор - реланиум в таблетках в дозе от 5 до 15 мг. В дальнейшем этим пациентам продолжили терапию прокаин-пенициллином У 2-х из 3-х пациентов на последующих 4-5-й инъекциях синдром Хайне повторился в более тяжелой форме, с развернутой психоневрологической симптоматикой и артериальной гипертензией, что потребовало комплексного лечения синдрома, отмены прокаин-пенициллина и перехода на резервные антибиотики При лечении тяжелой форме синдрома Хайне применяли миотропные вазоди-лататоры (магния сульфат - Sol. Magnesn sulfatis 25% от 5,0 до 10,0 мл внутри-

мышечно или дибазол - Sol Dibazoli 4,0 мл 1% внутримышечно) для купирования повышенного артериального давления и транквилизатор (реланиум, диазе-пам, седуксен) в таблетках в дозе от 15 до 20 мг Реланиум действует на лимби-ческую систему головного мозга, активируя при этом ГАМК, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору, то есть оказывает действие, противоположное прокаин-пенициллину, снижая при этом психомоторную активность (транквилизирующий или седативный эффект) и снижает эмоциональное напряжение, чувство страха, возбуждение и беспокойство, которые и являются основными проявлениями синдрома Хайне. Совместное введение магния сульфата и реланиума позволяет снизить дозу последнего При невозможности купировать выраженное беспокойство и артериальную гипертензию возможно применение преднизолона Кроме медикаментозной терапии пациенту с тяжелой формой синдромом Хайне желательно обеспечить полный покой, тишину и горизонтальное положение тела После снятия реакции пациента рекомендуется перевести на таблетированную форму антибиотика, желательно не пеницилли-нового ряда, так как возможно повторение реакции при последующих введениях прокаин-пенициллина

Для сравнения результатов лечения раннего скрытого сифилиса в 5-и наблюдаемых группах, данные клинико-серологического контроля объединены в таблице 1 Из 2-й группы были исключены 3-й пациента (8,6% от 35 человек), переведенных на другую методику из-за аллергической реакции на введение прокаин-пенициллина При анализе результатов лечения в различных группах критериями установления серорезистентности, согласно методическим указаниям «Лечение и профилактика сифилиса» №98/273, были сохранение стойкой позитивности РПР через год после лечения, без снижения титров РПР (по меньшей мере, в 4 раза) или без снижения степени позитивности РПР от резко-положительной до слабоположительной

Результаты клинико-серологического контроля (БСК) у больных ранним сифилисом скрытым в 5-и группах

Результаты КСК Группы больных

1 группа (водорастворимый пенициллин) 2 группа (прокаин-пенициллин) 3 группа (экс-тенциллпн) 4 группа (цефтриаксон) 5 группа (изменение методики)

Негативация РПР 50,0 53,2 30,0 56,7 9,0

Негативация РПР после профилактического лечения 0,0 0,0 1,4 3,3 0,0

Снижение позитивности РПР 15,0 12,5 10,0 10,0 0,0

Серорезистентность 35,0 25,0 54,3 23,3 91,0

Прервали КСК 0,0 9,4 4,3 6,7 0,0

Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

М 2,35 2,10 2,93 2,00 37,30

ш ОД 8 0,13 0,08 0,14 0,27

Как следует из таблицы 1, эффективность лечения была наиболее высокой при применении цефтриаксона (негативация РПР - у 17-и (56,7%), сероре-зистентность - у 7-и (23,3%) больных). Второй по эффективности терапии результат наблюдался при лечении прокаин-пенициллином. негативация РПР отмечалась у 17-и (53,1%), серорезистентность у 8-и (25%) больных При применении водорастворимого пенициллина негативация РПР была у 10-и (50,0%), серорезистентность у 7-и (35,0%) больных Столь высокий уровень серорези-стентности, возможно, связан с наличием большого числа сопутствующих заболеваний у данной группы больных. Эффективность экстенциллина при лечении раннего сифилиса скрытого значительно уступала эффективности других антибиотиков - негативация РПР отмечалась лишь у 21-о (30%) больных, серорезистентность у 38-и (54,3%). Наиболее низкая эффективность лечения больных ранним сифилисом скрытым наблюдалось при изменении методики лечения, заключавшейся в смене недюрантных или средней дюрантности препара-

тов пенициллина на дюрантные пенициллины, что привело к развитию сероре-зистентности у 10-и (91%) пациентов, при этом негативация РПР наступила лишь у одной пациентки (9%).

Для определения достоверности различий результатов лечения в 5-и группах использовали критерий Стьюдента (t) и число степеней свободы (К). В результате проведенной статистической обработки результатов было доказано существование различий между результатами лечения пациентов 3-й группы с остальными группами пациентов (1-й, 2-й, 4-й и 5-й) и 5-й группы с остальными группами пациентов (1-й, 2-й, 3-й и 4-й), при р. < 0,05.

В целях изучения эффективности терапии пациентов ранним сифилисом скрытым различными препаратами пенициллина и цефтриаксона проведено сравнение количества пациентов с установленной серорезистентностью (рисунок 3).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

вод. прокаин- экстенциллин цефтриаксон изменение

пенициллин пенициллин методики

Рисунок 3. Процент пациентов с серорезистентностью в 5-и группах

Как видно из рисунка 3, наиболее высоким этот показатель был в 5-й и 3-й группе - 91% и 54,3% соответственно, то есть почти все пациенты, у которых была изменена методика лечения (переход на дюрантный препарат пеницилли-

на - экстенциллин) и более половины пациентов, получивших специфическое лечение экстенциллином, нуждались в дополнительном лечении в связи с развитием серорезистентности. 5-я группа объединила в себе 11 пациентов (100%) В их число вошли 6 пациентов, которые при лечении водорастворимым пенициллином были переведены на лечение экстенциллином, в связи с нарушением режима лечения (алкоголизм и наркомания). Все пациенты имели низкий социальный статус, не работали, имели по несколько сопутствующих соматических заболеваний (в 100%), в том числе заболевания печени (гепатит С — у 100% и цирроз - у 100%) Также в 5-ю группу вошли 5 больных, которым в связи с личными обстоятельствами лечение прокаин-пенициллином было изменено и был назначен экстенциллин Все пациенты имели средний уровень жизни, работали, не имели сопутствующих соматических заболеваний в стадии обострения. Таким образом, основным фактором, способствующим развитию серорезистентности у пациентов 5-й группы, являлось именно изменение методики лечения. В 3-й группе больных основным фактором, приведшим к серорезистентности, была недостаточная эффективность экстенциллина Об этом свидетельствует тот факт, что количество сопутствующих соматических заболеваний среди пациентов 3-й группы, которые способствовали развитию серорезистентности, в том числе и поражений печени, существенно не отличалось от аналогичных показателей в других группах в 3-й группе соматические заболевания были выявлены у 74,2%, 4-й у - 70%, 2-й у - 62,5% и 1-й у - 85% пациентов. Социальный статус и количество сопутствующих ИППП (44,2%) пациентов 3-й группы были также сопоставимы с показателями других групп (в 2-й ИППП -37,5%, 4-й ИППП - 37,5% и в 1-й ИППП - 80%), что позволяет сделать вывод о недостаточной эффективности экстенциллина и как следствие о развитии у больных серорезистентности.

После лечения водорастворимым пенициллином, в 1-й группе, доля лиц с серорезистентностью была ниже, чем в 3-й и 5-й группах, и составила 35%, что было обусловлено наличием большого числа сопутствующих заболеваний у данной группы больных (хронические соматические заболевания - 85% и

ШИШ — 80%) Наиболее низкие показатели серорезистентности отмечались среди пациентов 2-й - 25% и 4-й - 23,3% групп

В четырех группах (1-й, 2-й, 3-й и 4-й) на момент завершения данной работы остались пациенты, у которых не наступила негативация РПР, вывод о развитии у них серорезистентности не делали, так как сроки их серологического контроля составляли около 1 года, а серорезистентность не может быть установлена, ранее 1 года с момента окончания терапии сифилиса. В 4 группах доля таких пациентов была примерно одинакова и составляет от 10% в 3-й и 4-й группе до 12,5% во 2-й и 15% в 1-й группе. В 5-й группе у 91% пациентов, находящихся в настоящее время на КСК, диагностирована серорезистентность, а 9% сняты с КСК

Кроме общей оценки результатов лечения в 5-и группах, значительный интерес представляет оценка сроков негативации РПР (таблица 2)

Сроки негативации РПР в 5-и группах у больных ранним сифилисом

скрытым (в процентах)

Время в месяцах Группы больных

1 группа (водорастворимый пенициллин) 2 группа (прокаин-пенициллин) 3 группа (экстенцил-лин) 4 группа (цефтриаксон) 5 группа (изменение методики)

1-6 35,0 12,5 15,7 16,6 0,0

7-12 5,0 28,1 8,6 16,6 9,0

13-18 0,0 6,3 4,3 20,0 0,0

19-24 5,0 6,3 1,4 3,5 0,0

25-36 5,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Всего 50,0 53,2 30,0 56,7 9,0

(М)* 11,4 12,5 10,3 12,2 12,0

Основываясь на результатах исследования (таблица 2), можно констатировать, что данные по динамики и срокам негативации РПР были близкими в 1-й, 2-й и 4-й группах, хотя в 2-й и 4-й группах негативация РПР произошла в более ранние сроки. Наименее удовлетворительные данные по негативации РПР

были отмечены среди пациентов 5-й и 3-й группы Следует также отметить, что средние сроки негативации (М) у пациентов всех групп были близки, а диапазон различий составил около 2-х месяцев.

Показатели трепонемных тестов косвенно подтверждали результаты лечения, оцененные с помощью нетрепонемной реакции - РПР и дополняли данные о динамике наблюдения за результатами лечения у больных ранним сифилисом скрытым. Результаты обследования пациентов методом РПГА представлены в таблице 3.

Результаты РПГА в 5-и группах больных ранним сифилисом скрытым по

окончании КСК (в процентах)

Динамика РПГА Группы

1 группа (водорастворимый пенициллин) 2 группа (прокаин-пенициллин) 3 группа (экстенцил-лин) 4 группа (цефтриак-сон) 5 группа (изменение методики)

Негативация 0 6,3 7Д 0

Снижение до неопределенного результа та 25 31,4 14,2 23,2 9

Снижение титров в 7-4 раз 10 6,3 14,2 26,7 18,2

Снижение титров в 3 — 2 раз 25 31 24,3 13,4 27,3

Нет динамики 15 6,4 21,6 10 27,3

Повышение титра 10 9,3 12,9 10 18,2

Не ставили РПГА 15 0 1,5 10

Прервали КСК 9,3 4,2 6,7

Всего 100 100 100 100 100

Как следует из данных приведенных в таблице 3, при постановке РПГА наилучшая положительная динамика была отмечена 2-й (негативация у 6,3%,

снижение до неопределенного результата у 31,4% и снижение-титров в 4-7 раз у 6,3%) и 4-й (снижение до неопределенного результата у 23,2% и снижение титров в 4-7 раз у 26,7%) группах, с наиболее выраженной положительной динамикой во 2-й группе. Более медленная динамика РПГА в 4-й группе может быть объяснена более короткими сроками КСК в данной группе пациентов (у 73% больных - от 7 до 18 месяцев). В 1-й группе больных динамика при постановке РПГА были хуже (снижение до неопределенного результата у 25% и снижение титров в 4-7 раз у 10%), чем в 2-й и 4-й группах. В 3-й группе, где у нескольких больных (7,1%) наблюдалась негативация РПГА, так же наблюдалось множество пациентов с повышением титров (12,9%) или отсутствием динамики тиров РПГА в сторону снижения (21,6%), что приводило к низкой положительной динамике в РПГА, в целом, по данной группе. Наименее выраженная положительная динамика наблюдалось в 5-й группе (снижение тиров РПГА в 2-3 раза у 27,3%, отсутствие динамики у 27,3%, повышение титра у 18,2%) Как видно из данных по динамики РПГА, лучшие результаты КСК наблюдались во 2-й группе, а в 4-й группе еще недостаточен срок КСК для получения изменений трепо-немных реакций, что не противоречит результатам лечения оцененным при постановке РПР и дополняет данные клинико-серологаческого контроля пациентов с ранним сифилисом скрытым

За период клинико-серологического контроля лечения у больных ранним сифилисом скрытым отмечалась следующая динамика ИФА суммарного (1$ М и 1£ в) - таблица 4 Результаты ИФА оценивались по динамике КП - коэффициента позитивности

Динамика ИФА (Ц* М и 1% в) в 5-и группах больных ранним сифилисом скрытым по окончании КСК (в процентах)

Динамика ИФА ^Ми 10 е> Группы

Негативация 0,0 9,5 1,4 6,7 0,0

Снижение КП 60,0 65,6 51,6 66,6 27,3

Повышение КП 25,0 15,6 38,6 10,0 72,7

Не ставили ИФА 15,0 0,0 4,2 10,0 0,0

Прервали КСК 0,0 9,3 4,2 6,7 0,0

Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

Негативация ИФА суммарного (данные приведены в таблице 4) в процессе КСК отмечалась во 2-й, 4-й и 3-й группе больных. Наиболее выраженная динамика ИФА суммарного, заключающаяся в негативации и снижении КП, отмечалась во 2-й группе (негативация у 9,5% и снижение КП у 65,6%) и в 4-й (негативация у 6,7% и снижение КП у 66,6%). Худший результат наблюдалось в 5-й группе (повышение КП у 72,7%). В 1-й (снижение КП у 60%) и 3-й (негативация у 1,4% и снижение КП у 51,6%) группе пациентов результаты ИФА близки друг к другу, но более выраженная положительная динамика отмечалась в 1-й группе. Как видно по приведенным результатам ИФА суммарного, более ранняя негативация и снижения КП при КСК наблюдались во 2-й и 4-й группах, что соответствует результатам лечения оцененным при постановке РПР

Динамика трепонемных тестов с определением количественных показателей РПГА и ИФА суммарного подтверждает результаты лечения, которые оценивались с помощью нетрепонемной реакции - РПР, и дополняет данные наблюдения пациентов с ранним сифилисом скрытым

1. На оснований сравнительной оценки переносимости антибиотиков (препараты группы пенициллина и цефтриаксона) для лечения раннего сифилиса скрытого установлена хорошая переносимость водорастворимого пенициллина, экстенциллина и цефтриаксона. На введение прокаин-пенициллина установлено развитие реакций аллергического (у 8,6% пациентов) и не аллергического характера (синдром Хайне у 8,6% пациентов) Эти осложнения ухудшают самочувствие больных и снижают эффект от лечения, так как приводят к замене прокаин-пенициллина на более слабые резервные антибиотики.

2. Определены критерии диагностики синдрома Хайне (реакции неаллергического характера на введение прокаин-пенициллина) психоневрологические нарушения, повышение артериального давления, затруднение дыхания и панический страх смерти Разработана схема лечения синдрома, заключающаяся в применении транквилизатора, миотропного вазодилататора и глюкокорти-коидного гормона, в зависимости от степени тяжести

3. В результате сравнительного анализа отдаленных результатов лечения больных ранним сифилисом скрытым установлена наиболее высокая эффективность при лечении цефтриаксоном (негативация РПР - 56,7%, серорези-стентность - 23,3% больных), более низкой была эффективность применения прокаин-пенициллина (негативация РПР - 53,1%, серорезистентность - 25% больных) и водорастворимого пенициллина (негативация РПР - 50%, серорезистентность - 35% больных). Эффективность экстенцилина при лечении раннего сифилиса скрытого значительно уступала эффективности вышеназванных препаратов (негативация РПР - 30%, серорезистентность - 54,3%)

4 При изменении методики лечения, заключавшейся в смене недю-рантных или средней дюрантности препаратов пенициллина на дюрантные пе-ншщшшны или водорастворимого пенициллина и прокаин-пенициллина на экстенциллин отмечалось развитие серорезистентности у 91% пациентов

5 На основании анализа ближайших и отдаленных результатов лечения больных ранним сифилисом скрытым препаратами пенициллина и цефтри-

аксоном оптимальным методом лечения больных с данной формой заболевания следует считать лечение цефтриаксом в курсовой дозе 20,0 г

1 Применение дюрантного препарата пенициллина (экстенциллина) при раннем скрытом сифилисе нецелесообразно, в связи с недостаточной эффективностью лечения

2 Нецелесообразно проводить изменение методики лечения, заключающейся в переходе на дюрантные пенициллины в связи с недостаточной эффективностью лечения

3 У больных ранним скрытым сифилисом рекомендуется применение цефтриаксона в дозе 1,0 внутримышечно ежедневно, на курс 20,0 г

4 На основании разработанных критериев диагностики синдрома Хайне необходимо проводить лечение в зависимости от его выраженности- при легкой степени - применяют только транквилизатор — реланиум, при тяжелой -миотропные вазодилятаторы (магния сульфат или дибазол), транквилизатор -(реланиум или сибазон) При невозможности купировать выраженное беспокойство и артериальную гипертензию, возможно применение глюкокортикоид-ного гормона (преднизолона) Если реакция не была тяжелой, терапию прока-ин-пенициллином продолжают, в других случаях следует отказаться от этого антибиотика

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Василенко Т И Анализ результатов лечения больных сифилисом и гепатитом С прокаин-пенициллином. / Василенко Т И., Быстрицкая Е А, Пи-воварова В И и др // Тез док Первого Российского конгресса дерматовенерологов - С-Пб , 23-26 сентября 2003 -Т.2 -С 50 2. Перламутров Ю Н Анализ результатов лечения прокаин-пенициллином у больных сифилисом с замедленной негативацией серореакщш и их оцен-

ка методом РПР (RPR) / Перламутров Ю Н., Василенко Т И Быстрицкая Е.А // Тез.док научно-практической конференции посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ - М.,- Апрель 2004 - С 154-155.

3 Василенко Т И Динамика результатов РПР (RPR) у больных сифилисом с замедленной негативацией серореакций / Василенко Т И, Быстрицкая Е.А, Маликова Р H // Тез док IX междисциплинарного симпозиума "Новое в дерматологии, андрологии, акушерстве и гинекологии наука и практика" Вестник постдипломного медицинского образования - 2004 -С.77

4 Перламутров Ю H Оценка показателей РПР у больных сифилисом с за-медленой негативацией серологических реакций после дополнительного лечения прокаин-пенециллином / Перламутров ЮН, Василенко ТИ., Быстрицкая Е.А. // Тез док конференции посвященной памяти профессора Машкилейсона A JI - M, - 2004.- С. 137.

5. Перламутров Ю H Комплекс РПГА и ИФА в диагностике и контроле лечения больных сифилисом / Перламутров Ю Н., Василенко Т И, Быстрицкая Е А и др // Тез док IX всероссийского съезда дерматовенерологов - M ,-2005 - Т 2 - С 49

6 Перламутров Ю H Острая псевдоанафилактическая реакция на прокаин-пенициллин (синдром Hiogne) / Перламутров Ю H Лосева О К Быстрицкая Е А и др // Клин дерматол и венерол - 2005 -№2 -С 49-52

7 Перламутров Ю Н. Оценка показателей РПР в клинико-серологическом контроле у больных сифилисом / Перламутров ЮН, Василенко ТИ., Быстрицкая Е А // Тез док Российской научно-практической конференции дерматовенерологов «Санкт-Петербурские дерматологические чтения». - С.-Пб ,-15-16 сентября 2005 - С 92

8 Перламутров Ю.Н Сравнительная оценка эффективности различных антибиотиков при лечении раннего скрытого сифилиса. / Перламутров ЮН, Василенко Т.И., Быстрицкая ЕА и др // Тез док IV научно-

практической конференции памяти профессора Машкилейсона А Л -М.,-2006 - С. 132-133 9. Перламутров Ю.Н Анализ эффективности различных антибиотиков при лечении раннего скрытого сифилиса / Перламутров ЮН., Василенко Т И., Быстрицкая Е.А и др. // Тез док XII междисциплинарного симпозиума "Новое в дерматологии, андрологии, акушерстве и гинекологии наука и практика" Вестн постдипломного мед образования - 2007 -№1 -С 44-45

10 Перламутров Ю Н Сравнительная оценка эффективности различных антибиотиков при лечении раннего скрытого сифилиса / Перламутров Ю Н, Василенко Т.И., Быстрицкая Е А и др // Клин дерматол и вене-рол - 2007-№3-С 54-57

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И111Ш - инфекции, передающиеся половым путем ИФА - иммуноферментный анализ КСК - клинико-серологический контроль РПГА - реакция пассивной (непрямой) гемагглютинации РПР - (RPR -Rapid Plasma Reagins) или быстрый плазмореагиновый тест

Подписано в печать 19 12 2007 г Печать на ризографе Тираж 100 экз Заказ №838 Объем 1,1 п л Отпечатано в типографии ООО "Алфавит 2000", ИНН 7718532212, г Москва, уд Маросейка, д 6/8, стр 1, т 623-08-10, \vww.alfavit2000 ги

Оглавление диссертации Быстрицкая, Елена Александровна :: 2008 :: Москва

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Ранний сифилис скрытый

1.2. Серорезистентность при сифилисе

1.3. Иммунитет при сифилисе

1.4. Диагностика скрытого сифилиса

1.5. Современные подходы к лечению раннего сифилиса скрытого

1.6. Препараты пенициллинового ряда

1.7. Резервные лекарственные препараты для лечения сифилиса

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика больных ранним сифилисом скрытым по полу и ^ возрасту

2.2. Социально-профессиональный статус

2.3. Сопутствующие заболевания

2.4. Пути выявления, методика обследования, клинико-серологический ^ контроль и его длительность

2.5. Методики лечения больных ранним сифилисом скрытым

2.6. Статистическая обработка данных

Глава 3. Переносимость лечения у больных ранним сифилисом скрытым

3.1. Реакция обострения Яриша - Герксгеймера

3.2. Аллергические реакции и переносимость лечения

3.3. Синдром Хайне

Глава 4. Отдаленные результаты лечения у больных ранним сифилисом ^g скрытым

4.1. Результаты клинико-серологического контроля больных 1-й группы, получивших лечение водорастворимым пенициллином

4.2. Результаты клинико-серологического контроля больных 2-й группы, ^ получивших лечение прокаин-пенициллином

4.3. Результаты клинико-серологического контроля больных 3-й группы, ^ получивших лечение экстенциллином

4.4. Результаты клинико-серологического контроля больных 4-й группы, ^ получивших лечение цефтриаксоном

4.5. Результаты клинико-серологического контроля больных 5-й группы, с измененной методикой лечения (переход надюрантный препарат пенициллина — экстенциллин)

4.6. Статистический анализ полученных результатов

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Быстрицкая, Елена Александровна, автореферат

Актуальность проблемы эффективного лечения раннего сифилиса скрытого на современном этапе объясняется высокой частотой регистрации данной формы заболевания, возросшей в последние годы на фоне угасания «эпидемии сифилиса» 90-х годов XX века. Удельный вес раннего сифилиса скрытого в структуре заболеваемости колеблется от 23 до 53% [33, 106, 163]. Интерес к изучению раннего сифилиса скрытого обусловлен трудностями диагностики скрытых форм, его эпидемиологической опасностью, возможными тяжелыми последствиями при переходе в поздние формы и частым развитием серорезистентности, особенно при неадекватном лечении. Серорезистентность после лечения данной формы сифилиса выявляется в 9,4—15,3% случаев [114]. При этом у 52,5% лиц с установленной серорезистентностью первоначальным диагнозом был ранний сифилис скрытый [74, 84].

Диагностировать скрытый сифилис всегда сложно, так как данный диагноз ставится только на основании комплексного серологического обследования больных. По приказу МЗ РФ № 87 от 26.03.2001 года «О совершенствовании серологической диагностики сифилиса» планировалось завершить в 2006 году переход на более современные методы диагностики сифилиса: MP и ее аналоги (РПР), РПГА, ИФА, сохраняя для отдельных случаев РИФ и РИБТ. Микрореакция для серодиагностики сифилиса применяется уже в течение 75 лет, но появившиеся за последние годы ее модификации (РПР и ТРАСТ) с готовыми сертифицированными реагентами повышают диагностическую ценность данных реакций [135]. Приказ МЗ РФ № 87 от 26.03.2001 года «О совершенствовании серологической диагностики сифилиса» рекомендует проводить последующий контроль эффективности лечения на основании данных тестов (MP и все ее модификации, в том числе и РПР). На данный момент подтверждена чувствительность и специфичность РПР [42], но работ, охватывающих длительный период КСК у большого числа больных со скрытыми формами сифилиса, где успех лечения оценивается только по данным РПР, еще недостаточно.

Современные трепонемные тесты, рекомендуемые для подтверждения диагноза сифилиса — РПГА и ИФА. РПГА менее трудоемка и более экономична по сравнению с РИБТ и РИФ, она может быть использован и как тест, подтверждающий диагноз сифилиса, и как скрининговая реакция при массовых обследованиях. Большинство исследователей отмечают, что по чувствительности и специфичности РПГА близок к традиционным подтверждающим реакциям — РИФ и РИБТ [6, 117]. В настоящее время ИФА используется как подтверждающий тест. Его чувствительность при раннем и позднем сифилисе скрытом составляет от 84,6 до 96,4%, специфичность — 95—99% [60]. В ИФА возможно селективно диагностировать различные классы иммуноглобулинов, в том числе Ig М. На селективное определение Ig М возлагаются большие надежды, как на подтверждающий тест для более точного определения возможного срока заражения, состояния серорезистентности, реинфекции и врожденного сифилиса [8, 49, 110]. Данная методика применяется для диагностики врожденного сифилиса и считается более чувствительной, чем 19S IgM FTA-ABS [172]. Работ по определению Ig М методом ИФА при серорезистентности в настоящий момент немного, и исследования проведены на небольшом количестве больных [12, 13, 61].

Совершенствование методик лечения сифилиса в последние годы (Методические указания № 98/273 «Лечение и профилактика сифилиса» от 29.12.1998 года, пособие для врачей «Выбор методик лечения для больных различными формами сифилиса» от 03.12.2002 года и Приказ МЗ РФ № 327 от 25.07.2003 года «Об утверждении протокола ведения больных «Сифилис») предоставляет широкие возможности лечения раннего сифилиса скрытого различными антибиотиками. В настоящее время чаще всего применяется амбулаторное лечение прокаин-пенициллином, экстенциллином, а в последние годы — цефтриаксоном и стационарное лечение растворимым пенициллином. Эти препараты являются ведущими и используются у подавляющего числа больных [73, 114]. Препараты пенициллина остаются препаратами выбора для лечения всех форм сифилиса. За длительное время применения пенициллина чувствительность к нему бледной трепонемы остается по-прежнему высокой, а разнообразие препаратов пенициллина позволяет более тщательно подбирать терапию [1, 5, 74, 79, 93,108,119,157, 175]. Накопившийся опыт применения различных по дюрантности препаратов пенициллина свидетельствует об их неодинаковой эффективности. Особенно часто сообщается о низкой эффективности лечения раннего сифилиса скрытого при использовании дюрантных пенициллинов — экстенциллина и ретарпена [71, 84, 103]; однако удобство применения данных препаратов как для пациентов, так и для медицинского персонала, их относительно невысокая стоимость (на курс лечения) и наличие данной методики во всех приказах и рекомендациях по лечению сифилиса определяют возможность дальнейшего их использования. На этом фоне рекомендуется использование для лечения скрытых и поздних форм сифилиса препарата средней дюрантности — прокаин-пенициллина, дающего более выраженные клинические результаты, по некоторым данным, сопоставимые с результатами при лечении водорастворимым пенициллином [7, 72, 84, 131]. Однако, на препараты пенициллина у все большего числа пациентов возникают аллергические реакции. Кроме того, эффективность препаратов пенициллина ограничена определенными пределами: отсутствием санации ликвора без специальных способов введения [85] и разрушением пенициллина бета-лактомазой микрофлоры пациента [15, 85]. Эти факторы ведут к постоянному поиску новых препаратов для лечения сифилиса и более широкому применению препаратов резерва. Одним из самых распространенных препаратов резерва для лечения ранних форм сифилиса с середины 90-х годов стал цефтриаксон [40, 64]. В 1986 г. проводилось сравнительное изучение эффективности лечения цефтриаксоном и пенициллином при экспериментальном сифилисе у кроликов. Полученные в результате данные по эффективности терапии сифилиса этими препаратами были практически идентичные [174]. Дальнейшие клинические исследования цефтриаксона привели к введению его в рекомендации CDC по лечению ИППГТ, в том числе и сифилиса. В Российской Федерации с середины 90-х годов стали использовать цефтриаксон при ранних формах сифилиса [38, 64]. Эти работы способствовали расширению показаний для применения цефтриаксона [140] и появлению работ по его применению при поздних формах заболевания.

Хотя в последние годы проводились различные исследования по сравнительному изучению эффективности лечения сифилиса различными антибиотиками, наблюдения результатов лечения больных ранним сифилисом скрытым достаточно редки. В настоящее время работы по лечению поздних формы сифилиса посвящены преимущественно изучению вторичного сифилиса и, в гораздо меньшей мере, раннего скрытого, либо сравнению эффективности не более двух препаратов, применяемых для лечения [5, 51, 140], что затрудняет выбор тактики ведения больных ранним сифилисом скрытым для практических врачей. Углубленное изучение сравнительной эффективности различных методик лечения раннего сифилиса скрытого позволит дать рекомендации по наиболее эффективной терапии.

2. Разработать критерии диагностики синдрома Хайне и дать рекомендации по лечению этого осложнения.

3. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных ранним сифилисом скрытым.

4. Оценить отдаленные результаты лечения больных ранним сифилисом скрытым, при изменении методики лечения, связанной с переходом на дюрантные препараты пенициллина.

5. Обосновать и дать рекомендации по выбору оптимальной методики лечения пациентов с ранним сифилисом скрытым.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые в России у больных сифилисом описан синдром Хайне - специфическое неаллергическое осложнение, возникающее при лечении прокаин-пенициллином. Сформулирован подход к лечению данного состояния в зависимости от степени его тяжести.

Впервые у больных ранним сифилисом скрытым проведено лечение цефтриаксоном в курсовой дозе 20,0 г. Полученные в ходе исследования данные позволяют расширить показания к использованию цефтриаксона в данной курсовой дозе, как наиболее эффективного метода лечения раннего сифилиса скрытого.

Впервые в российской клинической практике у большой группы больных с диагностированным ранним сифилисом скрытым, проведен серологический контроль на основании совместной постановки современных серологических тестов РПР, РПГА и ИФА.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее эффективными в сравнении с препаратами пенициллинового ряда (водорастворимым пенициллином, прокаин-пенициллином, экстенциллином) при лечении больных ранним сифилисом скрытым является цефтриаксон, примененный в курсовой дозе 20,0 г.

3. Впервые в отечественной литературе описано осложнение неаллергической природы при лечении больных сифилисом прокаин-пенициллином - синдром Хайне, с диагностическими критериями и лечебными мероприятиями, при возникновении этого состояния.

Полученные результаты доложены и обсуждены на XII междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика». Москва. 12-13 апреля 2007 года и на совместной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ и КВКД № 7. Москва. 29 августа 2007 года.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎