. Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему: Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз у детей: клинико-патогенетические аспекты, критерии диагностики, тактика терапии и диспансеризации различных вариантов течения заболевания
Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему: Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз у детей: клинико-патогенетические аспекты, критерии диагностики, тактика терапии и диспансеризации различных вариантов течения заболевания

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему: Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз у детей: клинико-патогенетические аспекты, критерии диагностики, тактика терапии и диспансеризации различных вариантов течения заболевания

Автореферат диссертации по медицине на тему Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз у детей: клинико-патогенетические аспекты, критерии диагностики, тактика терапии и диспансеризации различных вариантов течения заболевания

На правах рукописи

ХМИЛЕВСКАЛ Светлана Анатольевна

ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ У ДЕТЕЙ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ, ТАКТИКА ТЕРАПИИ И ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

доктор медицинских наук, профессор Зайцева Ирина Александровна.

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Горелов Александр Васильевич; Харитонова Любовь Алексеевна; Эйберман Александр Семенович.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования <<Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится « I1'» [ /--Л 1Л 2010 года в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Среди всей инфекционной патологии, с которой приходится встречаться врачу, 80% приходится на заболевания вирусной природы [Романцов М. Г., 2008]. За последние 10-15 лет стали прогрессировать вирусные заболевания, клинические проявления которых напрямую связаны с патологией иммунной системы. Речь идет, в первую очередь, о герпесвирусных инфекциях. По данным ВОЗ, герпесассоциированные заболевания как причина смерти от вирусных инфекций, занимают 2-место, уступая только ОРВИ. Многообразие клинических проявлений, особенности возбудителей, возможность их распространения всеми известными путями передачи позволили Европейскому регионарному бюро ВОЗ отнести герпетическую инфекцию в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Однако до настоящего времени остаются неразрешенными проблемы диагностики, лечения и профилактики герпесвирусных инфекций.

Широкий тканевой тропизм, способность к персистенции в организме инфицированного человека являются уникальными биологическими свойствами всех герпесвирусов [Гранитов В.М., 2001; Белозеров Е.С., 2005; Исаков В.А., 2006; Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., 2006; Ohga S., Nomura А., Takada Н. et al., 2002]. Вышеперечисленное в равной мере относится к такому представителю данного семейства, как вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ). Инфекция, вызванная ЭБВ, обнаруживается повсеместно и относится к одной из наиболее распространенных: 90% населения в возрасте старше 40 лет имеют антитела к вирусу [Исаков В.А., 2006]. Эпидемиологические исследования показали, что к 6 годам антитела к вирусу появляются у 20-100% детей [Д. Марри, 2006].

Первичной ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием симптомоком-плекса мононуклеоза, посвящено немало работ в отечественной научной литературе [Васюнин A.B., 2005; Андреева A.A., 2006; Пархоменко В.П., 2006; Потарская Е.В., 2006]. Однако на этапе, связанном с широким внедрением в практику специфических методов диагностики, позволяющих провести этиологическую расшифровку заболевания и отдифференцировать случаи, обусловленные действием других возбудителей, в полной мере не изучено состояние ряда органов и систем с учетом возрастного аспекта именно при ЭБВ-мононуклеозе. Так, работы, посвященные проблеме поражения сердечно-сосудистой системы при ЭБВ-инфекции у детей, датированы 70-80 г.г. прошлого столетия, когда не было возможности специфической лабораторной диагностики фаз инфекционного процесса, разграничения первичной инфекции и ее реактивации, а также не уделялось достаточного внимания мик-стинфекции. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о важной роли герпеса человека 4-го типа в формировании как острой, так и хронической патологии таких органов, как печень, селезенка и поджелудочная желе-

за. Однако патогенетические механизмы и возрастные аспекты возникающих нарушений в настоящее время еще недостаточно изучены.

Особенности ЭБВ, состоящие в специфической тропности вируса к им-мунокомпетентным клеткам и способности вызывать иммуносупрессшо, обуславливают возможность формирования при инфекционном мононуклеозе затяжного и хронического течения, а также высокую частоту наслоения ин-теркуррентных заболеваний. После первичного инфицирования, протекающего в бессимптомной, субклинической или манифестной (инфекционный мо-нонуклеоз) формах, вирус, как правило, пожизненно персистирует в Ei-лимфоцитах, эпителиальных клетках дыхательных путей и пищеварительного тракта. При определенных условиях может наблюдаться эндогенная реактивация вируса с последующим развитием ЭБВ-ассоциированных заболеваний [Катягина М.Г., 1999; Гранитов В.М., 2001; Боковой А. Г., 2008].

. Приведенные данные свидетельствуют о важной роли герпеса человека 4-го типа в развитии как острой, так и хронической патологии, в связи с чем изучение особенностей патогенеза и клинических проявлений, а также поиск адекватных методов лечения и профилактики неблагоприятных исходов Эп-штейна-Барр вирусной инфекции приобретают особую актуальность. Учитывая тот факт, что первичный контакт с данным возбудителем в основном приходится на детский возраст, истоки формирования «взрослой» патологии, ассоциированной с ЭБВ, следует искать у пациентов этой возрастной категории.

В настоящее время считается, что наиболее распространенной формой взаимодействия вируса с хозяином (человек, животные, насекомые, растения, бактерии) является персистенция, особенно ее скрытая форма (латентная инфекция), в связи с чем исследования вирусной персистенции представляют важную проблему [Зуев В.А.,2002]. «Что является фактором, способствующим развитию различных типов персистенции (латентная, хроническая, медленная инфекция) в исходе первичного инфицирования?», «Каковы особенности инфекционного процесса, развертывающегося на основе длительной вирусной персистенции и обуславливающие глубокие отличия в характере повреждений, длительности протекания, особенностях ответных реакций организма и, конечно, клинических проявлениях, которые обнаруживаются при многомесячном, а чаще многолетнем пребывании вируса в организме?» - эти вопросы волнуют в настоящее время многих ученых, занимающихся проблемами инфектологии.

Исследования, посвященные изучению особенностей персистирующей ■ЗБВтНнфекции в отечественной педиатрической практике единичны [Санта-лова Г.В., 2005; Левина A.C., 2006; Симованьян Э. Н., 2007]. ,;.„•„:,До настоящего времени нет единого мнения по вопросу алгоритма диагностики при разных вариантах течения Эпштейна-Барр вирусной инфекции, стандартизации исследования маркеров для выявления различных форм персистенции, в том числе мониторинга вирусной активности, а также участия

аутоиммунных реакций в пролонгации болезни. Не освещены в должной мере особенности клинических проявлений инфекционного процесса, вызываемого ЭБВ в зависимости от длительности пребывания вируса в организме, не разработаны критерии диспансеризации детей, перенесших Эпштейна-Барр вирусную инфекцию.

В связи с вышеизложенным представляется целесообразным комплексное исследование клинико-патогенетических особенностей различных вариантов течения одной из наиболее распространенных форм ЭБВ-инфекции у детей — мононуклеоза, с выявлением существующих взаимосвязей между многочисленными проявлениями заболевания и лежащими в их основе индивидуальными физиологическими и патологическими реакциями организма на данную инфекцию, которые бы позволили не только объективизировать критерии активности инфекционного процесса но и оптимизировать лечение.

Цель исследования: Оптимизировать диагностику, терапевтическую тактику и режим диспансеризации ЭЕВ-мононуклеоза у детей при первичной инфекции и ее реактивации на основе изучения клинико-патогенетических различий и объективизации критериев диагностики.

¡.Изучить клинико-лабораторные особенности первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации, протекающих в форме инфекционного мононуклеоза, у детей разного возраста, и провести интегральную оценку восстановительного периода.

2. Определить степень вовлечения в патологический процесс печени, селезенки и поджелудочной железы при ЭБВ-мононуклеозе у детей при первичной инфекции и ее реактивации, в динамике заболевания и ходе катамнестическо-го наблюдения на основании углубленной оценки данных клинического и лабораторно-инструментального исследований с учетом возрастного аспекта.

3. Оценить состояние сердечно-сосудистой системы у больных ЭБВ-мононуклеозом при первичной инфекции и ее реактивации в зависимости от возраста пациентов путем изучения показателей клинико-лабораторного и инструментального исследований в динамике заболевания и ходе катамне-стичсского наблюдения.

4. Исследовать напряженность аутоиммунных реакций относительно тканей изучаемых органов при первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации и установить закономерности изменения уровня аутоантителообразования в зависимости от характера течения инфекции.

5. Оценить выраженность и значимость синдрома эндогенной интоксикации в зависимости от уровня цитокинов и напряженности аутоиммунных реакций в патогенезе первичной инфекции и ее реактивации в динамике заболевания и ходе катам иестического наблюдения и изучить диагностические и прогности-

ческие возможности использования результатов исследования его маркеров при различных формах ЭБВ-персистенции.

6. Разработать алгоритм лечения реактивации ЭБВ-инфекции и иммунореаби-литации детей, перенесших первичный мононуклеоз, с использованием в качестве критериев эффективности различных методов терапии клинико-лабораторных показателей. Оценить отдаленные результаты проведенных терапевтических мероприятий.

7. Обосновать необходимость проведения диспансерного наблюдения детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз с использованием мониторинга вирусной активности, привлечением дополнительных лабораторно-инструментальных методов исследования, позволяющих оценить состояние заинтересованных органов, а также с дифференцированным подходом относительно тактики ведения, объема терапевтической помощи и индивидуализации сроков наблюдения в зависимости от варианта течения ЭБВ-инфекции.

В настоящем исследовании впервые на основании комплексного сравнительного анализа первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации выявлены особенности формирования основных клинико-лабораторных симптомов в разных фазах инфекции, а также установлено влияние возрастного фактора на Течение различных вариантов инфекции.

Впервые на основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных с ЭБВИ, протекающей в форме инфекционного мононуклеоза, сформировано представление о глубине органопатоло-гии в зависимости от возраста и сроков инфицирования. Установлено, что реактивация инфекции характеризуется более частым вовлечением в патологический процесс исследуемых органов, при этом степень их поражения несколько меньше, чем при первичной инфекции, и нарастает с увеличением возраста пациента.

Впервые на основании данных клинического, биохимического, иммунологического и инструментального обследований установлены частота и выраженность основных синдромов поражения сердца в сравнительном аспекте у больных с различными вариантами ЭБВИ, показана возможность их трансформации и прогрессирования.

Впервые установлено, что в патогенезе ЭБВ-мононуКлеоза определенное значение имеет аутоиммунный процесс, который принимает участие в развитии органопатологии и характеризуется рядом особенностей в зависимости от варианта инфекции и возраста пациентов. :

Впервые продемонстрированы наличие при ЭБВ-мбнонукпеозе синдрома эндогенной интоксикации, его взаимосвязь с выраженностью иммунопатологических реакций, длительностью' вируснойперсибТенции й формирующейся органопатологией. '

Впервые на основании результатов изучения эффективности использования иммунотропных препаратов при реактивации ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием клиники мононуклеоза как в остром периоде, так и в отдаленные сроки, разработан алгоритм лечения и реабилитации детей с данной патологией.

Впервые проведена интегральная оценка восстановительного периода у детей различного возраста и варианта течения инфекции и предложен дизайн диспансеризации лиц, перенесших первичную ЭБВ-инфекцию и ее реактивацию.

Результаты исследования, выводы и положения работы являются основой для оптимизации лечения и диспансеризации различных вариантов течения ЭБВ-инфекции у детей и выступают в качестве критериев диагностики, эффективности терапии и прогноза.

Полученные результаты обуславливают необходимость многоплановой оценки состояния различных органов и систем в динамике заболевания и ходе восстановительного периода, а также мониторирования вирусной активности, напряженности иммунных и аутоиммунных реакций с целью предотвращения формирования хронической патологии, имеющей на начальных этапах малосимптомное течение.

Установленные особенности различных вариантов течения ЭБВ-мононуклеоза у детей относительно степени вовлечения в патологический процесс органов и систем, направленности иммунных и выраженности аутоиммунных реакций и их взаимосвязи с маркерами эндогенной интоксикации, позволяют оптимизировать диагностику за счет расширения алгоритма обследования больных с включением определения параметров, характеризующих состояние заинтересованных органов, маркеров эндотоксикоза, выраженность иммунопатологических реакций.

Использование дифференцированного подхода к ведению больных с первичной инфекцией и ее реактивацией, протекающих с клиникой мононуклеоза как на госпитальном, так и постгоспитальном этапах, позволяет улучшить исходы заболевания, сократить сроки пребывания больных в стационаре, а также способствует более гладкому течению восстановительного периода.

Разработанный алгоритм диспансерного наблюдения за детьми, перенесшими ЭБВ-мононуклсоз, позволяет в ранние сроки диагностировать хроническое течение болезни, выявлять признаки формирующейся в исходе вирусной инфекции соматической патологии и проводить своевременное лечение с использованием индивидуальных терапевтических программ.

Основные положения выносимые на защиту

1.Дети с активной ЭБВ-инфекцией, протекающей с формированием клиники мононуклеоза, являются гетерогенной группой: у одних имеет место первичный процесс, у других - отмечается реактивация инфекции. К реактивации инфекции более склонны дети раннего и дошкольного возраста. 2.Частота, выраженность и продолжительность изменений со стороны печени, селезенки, поджелудочной железы и сердца определяются возрастом пациентов и вариантом течения инфекции.

3.Разбалансированность цитокинового ответа, пролонгированные явления эндогенной интоксикации, аутосенсибилизация и признаки вялотекущего хронического воспаления, выявленные у детей с реактивацией инфекции, являются показателями выраженности нарушений гомеостаза на фоне вирусной персистенции. <

4. Наличие клинико-лабораторных признаков реактивации ЭБВ-инфекции у ребенка является свидетельством иммунной несостоятельности и служит показанием для назначения иммуномодулирующей терапии не только в периоде манифестации клинической симптоматики, но и в отдаленные сроки.

5:Повышение заболеваемости острыми респираторными инфекциями, а также реальная угроза формирования рецидивирующего и хронического течения в исходе первичного мононуклеоза служат объективными критериями назначения с целью иммунореабилитации средств с умеренно выраженной иммуномодулирующей активностью.

6. Значительная частота вовлечения в патологический процесс при ЭБВ- инфекции ряда органов и систем, сохранение, а в ряде случаев усугубление изменений в отдаленные от острого периода сроки требуют объективизации картины относительно их функционального состояния в динамике наблюдения с привлечением специалистов различного профиля и использованием дополнительных лабораторно-инструментальных методов исследования.

Личное участие автора в получении результатов

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении пациентов, организовывал проведение клинических, лабораторных и инструментальных исследований на этапе стационара и амбулатории. Автор осуществлял разработку индивидуальных планов диспансеризации. После предварительной экспертной оценки документации автором проводилась вы-копировка анамнестических Данных из историй развития находившихся под наблюдением детей. Автором осуществлен анализ медицинской документации, сформирована компьютерная база данных, проведены статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Результаты научных исследований доложены на I Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у

детей» (Москва, 2002); II Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2003); III Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет» (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004); IV Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» (Москва, 2005); V Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2006); VI Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2007).

Г1о материалам диссертации опубликовано 45 работ, в том числе в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнау-ки РФ для публикаций основных научных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук.

Внсдрсиие результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность МУЗ «5-я детская инфекционная клиническая больница», МУЗ «Областная детская иифекционная клиническая больница», кабинетов инфекционных заболеваний детских поликлиник г. Саратова. Материалы диссертации применяются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней, инфекционных болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава».

Результаты работы используются при проведении научно-практических семинаров для работников здравоохранения г. Саратова, обучении врачей на рабочих местах, клинических ординаторов и интернов, а также в лекциях для врачей практических учреждений и главных специалистов.

Материалы исследования включены в учебное пособие «Инфекционный мононуклеоз» (Саратов, 2009); Полный справочник инфекциониста (М.: Экс-мо, 2006). Разработано информационно-методическое письмо «Лечение случаев реактивации ЭБВ-инфекции у детей с использованием индуктора эндогенного интерферона препарата циклоферон» к внедрению на уровне медицинских учреждений г. Саратова

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 375 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 452 источника, из них 304 отечественных и 148 иностранных авторов. Иллюстрационный материал представлен 91 таблицей и 26 рисунками.

Пациенты и методы исследования

Исследование проведено на базе муниципального медицинского учреждения «5-я детская инфекционная клиническая больница» города Саратова (главный врач - к.ми. В.Ф. Харитонова). В период С 2001 по 2009 гг. обследованы 1456 человек в возрасте от 1 до 18 лет, поступивших в стационар с клиникой инфекционного мононуклеоза. На основании тестирования на серологические маркеры ряда герпетических вирусов (ВПГ 1,2, ЭБВ и ЦМВ) у 62% (905) больных этиология мононуклеоза была расшифрована. Из них в 76% (688) случаев имела место моноинфекция (78%(537) - ЭБВ; 21 %(144) -ЦМВ; 1%(7) - ВПГ1,2), а у 24% (217) пациентов наблюдалась микстинфекция (ЭБВ+ЦМВ - у 77% (167), ЭБВ+ВПГ1,2 - у 4%(9), ЦМВ+ВПГ1,2 - у 5%(11), ЭБВ1 ЦМВ1ВПП,2-14%(30)).

Для решения поставленных задач в дальнейшее исследование были включены 537 человек с моноинфекцией, обусловленной Эпштейна-Барр вирусом. Наблюдение осуществлялось в период нахождения больных в стационаре, а также в различные сроки катамнестического наблюдения. Наряду с этим были изучены данные анамнеза на основании анализа истйрий развития ребенка и информации о пациенте, предоставленной его законными представителями. В ходе исследования в качестве экспертов были привлечены специалисты: отоларинголог, кардиолог, гастроэнтеролог, иммунолог.

Критериями включения в протокол исследования являлись наличие активно протекающей ЭБВ-инфекции в форме инфекционного мононуклеоза, возраст от 1 до 18 лет, информированное согласие законного представителя больного. Критерии исключения: отсутствие маркеров ЭБВ-инфекции, тяжелая сопутствующая патология и обострения хронических заболеваний, диффузные болезни соединительной ткани, ревматическая патология, органические заболевания сердечно-сосудистой системы, поражение печени другой этиологии,1 первичные иммунодефицита.

Для верификации диагноза применялись клинические, серологические и молекулярные методы диагностики. На основании профиля антител к антигенам ЭБВ пациенты были разделены иа две группы. Первую группу составили 258 детей, у которых на момент поступления в стационар обнаруживались маркеры первичной ЭБВ-инфекции (ПИ) (^М к УСА и\или 1§С к ЕА при отсутствии к ЕВИА). Во вторую группу вошли 279 детей, имевшие помимо ^М к УСА и/или ДО к ЕА также диагностические титры ^О к ЕВЫА (оптическая плотность более 0,5) наряду с положительными результатами IIЦР крови/слюны на ДНК-ЭБВ (проведенной у 43% пациентов), что свидетельствовало о реактивации инфекций (РИ) [Данилюк Н.К., 2000; Мари Д., 2006]. Больные с легкой формой заболевания составили 6,1% (33), со средне-тяжелой - 89,6% (4 81) , С тяжелой - 4,3%(23).

Группу контроля составили 150 практически здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту с больными ЭБВ-мононуклеозом. В работе также использовались показатели популяционной заболеваемости острыми респираторными заболеваниями в городе Саратов по статистическим данным Министерства здравоохранения г. Саратова.

В процессе исследования проводилось изучение эффективности использования иммунотропных препаратов в терапии среднетяжелых форм реактивации ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием симптомокомплекса моно-нуклеоза. С этой целью 155 больных в возрасте от 4 до 18 лет методом случайной выборки были рандомизированы на 4 группы. Группы были репрезентативны по полу, возрасту, срокам поступления в стационар, проводимой базисной терапии. Группу сравнения составили 24 человека, получавшие базисную терапию, включавшую антибактериальный препарат, и симптоматические средства (жаропонижающие и десенсибилизирующие препараты, местные антисептические средства для обработки рота- и носоглотки). Больные первой группы (50 человек), помимо стандартного лечения, в качестве имму-нотропного средства получали индуктор интерферона препарат «Циклофе-рон» производства «Полисан» в виде внутримышечных инъекций в дозе 10 мг/кг на одно введение по схеме. В состав комплексной терапии больных 2-й группы (54 человека) был введен препарат «ВИФЕРОН» в возрастной дозировке, рекомендуемой производителем. В 3-ю группу вошли 27 пациентов, в лечении которых были использованы и циклоферон, и виферон (по аналогичным терапевтическим схемам). Эффективность терапии оценивалась по регрессу клинических симптомов, а также по динамике лабораторных показателей. В ходе исследования использовался метод «ослепления» лаборантов.

Для определения клинической эффективности препарата «анаферон детский» (АД) для иммунореабилитации детей, перенесших первичный ЭБВ-моионуклеоз, было проведено наблюдение за 102 реконвалесцентами средне-тяжелой формы, получивших комплексную терапию в стационарных условиях. Путем рандомизации пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 68 детей, в течение 3 месяцев после выписки из стационара получавших анаферон детский по профилактической схеме (по 1 таблетке утром 1 раз в день). При развитии ОРЗ дозу препарата увеличивали до лечебной (по 1 таблетке каждые 30 минут в течение первых 2 часов, затем по 1 таблетке 3 раза в день до купирования симптомов заболевания), затем вновь переходили на профилактическую схему. Группу сравнения составили 34 ребенка, лечение которых АД не проводилось. При диагностике ОРЗ у пациентов данной группы проводилась стандартная симптоматическая терапия, при необходимости - с включением антибактериальных средств. Группы были сопоставимы для статистической обработки по полу, возрасту, тяжести перенесенного заболевания, характеру и выраженности остаточных явлений на момент выписки из стационара.

4 В работе использовались клинические, биохимические, иммунологические и инструментальные методы исследования.

Для этиологической диагностики заболевания использовался метод им-муноферментного анализа (ИФА). Проводилось определение специфических AT классов IgM и/или IgG к раннему (ЕА), капсидному (VCA) и ядерному (EBNA-1) антигенам вируса Эпштейна-Барр; IgM и IgG к ЦМВ и ВПП-2, а также авидность IgG к VCA ЭБВ (наборами реагентов фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Интерпретация серологических данных проводилась в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Наряду с этим исследовались кровь и слюна на ДНК-ЭБВ методом ПЦР (тест система "Ампли-Сенс TV 9-100", Россия).

Исследование биохимических показателей проводили на биохимическом анализаторе COBAS е Mira и Vitalab Flexor Е наборами реагентов фирмы Di-aSys, Германия и ЗАО «ДИАКОН-ДС». В объем исследования входило определение в сыворотке крови уровня АЛТ, ACT, ЛДГ, а-амилазы, КФК и КФК-МБ, щелочной фосфатазы, билирубина, глюкозы, общего белка, альбумина, креатинина и мочевины. Активность ЛДГ1, ЛДГ5 исследовали методом элек-трофоретического фракционирования на аппарате Scanion фирмы Hospitex Diagnostics (Ross М. L., 1988). Активность уроканиназы определялась унифицированным спектрофотометрическим методом (Меньшиков В.В., 1987). Наличие миоглобина и тропонина-Т выявляли иммунохроматографическим методом с помощью тестовых полосок фирмы «VEDALAB» (Франция). При определении уровня молекул средней массы использовался метод Н.И. Габ-рйэлян и В.И. Липатовой (1984 г.), ЦИК - метод преципитации полиэтиленг-ликолем. Уровень интерлейкина-lß (IL-lß), интерлейкина-2 (IL-2), интерлей-кина-4 (1L-4), интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли (TNF-a), a- и у-интсрферона (a-IFN и y-IFN) оценивался методом твердофазного иммуно-ферментного анализа с использованием стандартных систем производства ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург). Наряду с этим исследовали уровень С-1 реактивного белка в иммуно'гурбидиметрическом. тесте, (реагенты фирмы Di: áSys, Германия), а в' период катамнестического наблюдения — методом высокочувствительной иммунотурбидиметрии (чувствительность 0,05 мг/л). ■ Содержание аутоантител к различным органам и тканям определяли микрометодом РПГА (step-test) со стандартным эритроцитарным диагности-ку1Й0М-'(Шанина'Л.Н., 1985). Диагностически значимым считали титр 1:8 и более:1 Методом ЭЛИ-Тромбо-Тест исследовалось сывороточное содержание AT к ряду антигенов мембран тромбоцитов (ТгМ-001-15, ТгМ-008-10, ТгМ-015-12) и антигену ANCA, экспрессируемому эндотелием сосудов при васку-Литах разного гейеза. Учитывалось наличие повышения или понижения показателя. В ходе исследования использовался метод «ослепления» лаборантов.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполнялось на аппарате «Sonoline G-20» (конвексный датчик: 3-5 МГц и 2-4 Мгц) по общепринятым методикам. Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) с за-

писыо 12 отведений (3 стандартных, 3 усиленных однополюсных и 6 грудных отведений) осуществлялось на компьютерном аппарате с мониторным наблюдением фирмы «Волготех» (г.Саратов). Анализ электрокардиограмм проводился по стандартной методике.

Ультразвуковое исследование сердца выполнялось в одномерном (М-ЭхоКГ) и двухмерном (2Д-ЭхоКГ) режимах на аппарате «Simens-650» по общепринятым методикам при помощи электронного датчика с частотой 2,5 мГц. Часть исследований выполнена на аппарате «Acusson 128РХ». Проводилась оценка следующих показателей: конечно-систолические и конечно-диастолические объемы и размеры левого желудочка (КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, КСР ЛЖ, КДР ЛЖ), фракция выброса (ФВ), ударный объем сердца (УО), минутный объем сердца (МО), сердечный индекс (СИ), степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу (AS).

Клинико-лабораторные и инструментальные исследования проводились в динамике заболевания и в различные сроки катамнестического наблюдения.

Обработка полученных результатов выполнялась на компьютерах серии Pentium, с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 и Microsoft Exel for Windows 4,0. Для описательной статистики использовали параметрические и непараметрические методы с указанием средних величин, среднеквадратичного отклонения и стандартной ошибки среднего (формат М+о(ш)).

Оценка различий между средними при соблюдении условий нормальности распределения и равенства дисперсий проводилась с помощью t-критерия (для зависимых и независимых выборок). В случае сравнения средних в более чем двух группах применяли метод дисперсионного анализа ANOVA и апостериорного сравнения средних с оценкой критерия наименьшей значимости (LSD test of planned comparison). В ряде случаев сопоставление двух выборок при множественном сравнении проводилось с учетом поправки Бонферрони.

При несоблюдении условий применения параметрических методов анализа использовались непараметрические критерии: для двух независимых выборок U тест Манна-Уитни (или Колмогорова-Смирнова); для зависимых -Вилкоксона. При сравнении более двух групп применяли непараметрический дисперсионный анализ по Краскелу-Уоллису и медианный тест с последующим попарным сравнением с использованием вышеназванных непараметрических критериев.

Изучение взаимосвязи двух признаков (количественных, качественных порядковых) проводилось с помощью корреляционного анализа Спирмена или гамма (при наличии большого количества повторяющихся значений).

Для оценки различий категориальных данных использовались критерии X2, Фишера и МакНемара. Наличие статистической взаимосвязи анализируемых признаков определялось с помощью таблиц сопряженности признаков по критерию «Пирсона и максимального правдоподобия у>» («Pearson and ML Chi-square»), с вычислением мер сопряженности по коэффициенту «Гамма».

Проведенное выборочное исследование показало, что ЭБВ-мононуклеоз сохраняет спои характерные клинические признаки, включающие лимфаде-нопатию, лихорадку, тонзиллит, гепатоспленомегалию. На основании профиля антител к антигенам данного возбудителя было установлено, что в половине процентов случаев (52%) имела место реактивация инфекции, что позволило сделать вывод о возможности манифестации инфекционного процесса с формированием данного симптомокомплекса не только при первичной ЭБВ-инфекции, но и при ее реактивации. Несмотря на сходство клинической симптоматики данных вариантов инфекции, дальнейший анализ выявил целый ряд патогенетически обусловленных особенностей клинико-лабораторных проявлений как острого, так и восстановительного периодов, а также различную частоту вовлечения в патологический процесс органов и систем. Наряду с этим обнаружены значимые отличия относительно премор-бидного фона детей.

Тендерные отличия, неоднократно упоминаемые в литературе (Катягина М. Г., 1999; Учайкин ВФ, 2004), были характерны для первичного мононуклеоза (71% больных мужского пола и 29% - женского, р<0,001) и не наблюдались при РИ (53% и 47% соответственно, р>0,05). Случаи реактивации инфекции чаще регистрировались среди больных первых 3 лет жизни (36%) с явным превалированием в целом по группе пациентов до 7 лет (68%), в то время как при первичной ЭБВ-инфекции отмечалось относительно равномерное распределение детей в группах от 1 до 13 лет (20% - дети от 1 года до 3 лет; 28% - от 3 до 7 лет; 25% - от 7 до 13 лет). Подобный факт, на наш взгляд, объясняется онтогенетическими особенностями, присущими детям этого возраста, и согласуется с данными A.C. Левиной (2006) и A.A. Андреевой (2006) о более частом рецидивирующем и хроническом течении ЭБВ-инфекции в раннем возрасте. Наряду с этим обращал на себя внимание высокий удельный вес часто болеющих детей на момент поступления среди пациентов с РИ (48% при РИ и 20% при ПИ, р<0,01).

При реактивации инфекции указания на перенесенное ранее заболевание, которое с определенной долей уверенности могло быть расценено как первичный мононуклеоз, регистрировались относительно редко (22%), что свидетельствовало о реализации первичной инфекции у данных детей преимущественно в виде атипичных и субклинических форм, а возможно, и вследствие перинатального контакта [Корнеева М.КЦ 2005; Заплатников AJI., 2005; Закина А.А„ 20Ö6; Учайкин В. Ф., 2008; Рябчук Ф.Н., 2009; Hall C.B., 2004],. . 'J '.','. . . i.-''..-'/-: ■ ,

. , , Ощовная масса больных как при РИ, так и в случае ПИ, переносила за-.болеваци<р,,в,среднетяжелой форме (86% и 91% соответственно, р>0,05). Тяжелые формы при различных вариантах инфекции регистрировались одинаково часто (4,4% и 5?7% соответственно, р>0,05), а удельный вес легких форм при РЙ был выше (10% и 3,8%, р<0^05 ). • ■

Проведенный анализ позволил определить две возрастные группы, при сравнении которых регистрировались максимально выраженные различия, касающиеся клинико-лабораторных особенностей первичной инфекции и ее реактивации. Первую из них составили дети до 7-летнего возраста, вторую -старше 7 лет.

У детей младшей возрастной группы манифестация эпизода реактивации инфекции сопровождалась меньшей частотой и выраженностью основных симптомов заболевания по сравнению с первичной инфекцией. Исключение составляла более частая регистрация лимфаденопатии генерализованного характера, несмотря на меньшую степень увеличения лимфоузлов. Подобные тенденции прослеживались и в старшей возрастной группе с той разницей, что явления гепато- и спленомегалии при РИ встречались значимо чаще, чем при первичном процессе.

Несмотря на вышеописанное, при реактивации инфекции длительность субфебрилитета и частота остаточных явлений на момент выписки из стационара были больше. У пациентов старшей возрастной группы подобная динамика прослеживалась более четко.

Различные кожные высыпания в стационарном периоде наблюдались у 20% (87) больных, что соответствует частоте данного симптома, наблюдаемой при ЭБВ-мононуклеозе другими авторами (Катягина М. Г., 1999, Иванова В.В., Родионова О.В., 2000). Указания на использование аминопеницил-линов имелись у 41% (36) из них. Однако подобная связь выявлялась только у больных с первичным процессом, в то время как при реактивации инфекции значимых отличий между группами детей, получавших и не получавших эти препараты, не отмечено. Данный факт заставляет искать иные причины развития экзантемы у больных с реактивацией инфекции, особенно учитывая большую частоту признака среди пациентов, не получавших антибактериальные средства у больных с РИ, по сравнению с аналогичной группой с ПИ (21%(34) и 10%(17) соответственно; р<0,05).

Среди гематологических особенностей РИ стоит отметить меньшую частоту и степень выраженности лейкоцитоза и лимфомоноцитоза, особенно при сравнении в младшей возрастной группе. Привлекал внимание факт более частого выявления атипичных мононуклеаров и сдвига лейкоцитарной формулы влево на фоне более высоких значений СОЭ при РИ у детей старше 7 лет. К периоду ранней реконвалесценции при ПИ в обеих возрастных группах имелась четкая положительная динамика относительно частоты и выраженности основной массы измененных в остром периоде гематологических показателей (лейкоцитоз, лимфомоноцитоз, AM, СОЭ), в то время как при реактивации инфекции имелась лишь тенденция к снижению абсолютного количества лимфоцитов в обеих возрастных группах, а у детей старше 7 лет - и абсолютного содержания моноцитов и СОЭ. Вследствие этого на момент выписки из стационара у детей с реактивацией инфекции были значимо выше относительный моноцитоз и уровень СОЭ.

Выявленные особенности свидетельствовали в пользу значительного влияния на типовые реакции факта предшествующей персисгенции изучаемого инфекционного агента, меньшей реактивности в случае РИ, а также повышения роли воспаления в течении инфекционного процесса. В старшей возрастной группе отмечалась наибольшая выраженность подобных явлений, что, по всей вероятности, связано с увеличением сроков персистенции вируса, и, как следствие, нарастанием глубины обусловленных данным фактом нарушений, влияющих на гомеостаз организма в целом.

На основании полученных данных можно заключить, что клинические особенности реактивации инфекции, протекающей в форме мононуклеоза, непосредственно связаны с возрастным аспектом. Наряду с этим выявленные различия также обусловлены исходным статусом детей, переносящих ПИ и РИ. Из общих тенденций в целом следует выделить меньшую выраженность, но большую продолжительность основных проявлений заболевания у детей с реактивацией инфекции, особенно в старшей возрастной группе.

Период восстановления наиболее часто сопровождался явлениями астении, гепато- и спленомегалии, лимфопролиферативным синдромом, гематологическими сдвигами. Частота подобных проявлений зависела от возраста и варианта инфекции. В целом нормализация состояния после реактивации инфекции происходила медленнее, что отразилось в пологости кривой, характеризующей частоту регистрации остаточных явлений в течение года после реактивации процесса. С увеличением сроков наблюдения различия в числе детей с остаточными явлениями в группах с ПИ и РИ нарастали, становясь значимыми в младшей возрастной группе через 12 месяцев после выписки из стационара, а в старшей - уже через 3 месяца (рис. 1).

1 мес. З мее. бмес. 12мес. 1 мес. З мее 6 мес. 12 мес.

до 7 лет старше 7 лет

Рис.1. Частота регистрации остаточных явлений в ходе катамнестичс-ского наблюдения среди детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз, в зависимости от возраста и варианта инфекции.

После перенесенного мононуклеоза у детей обеих возрастных групп отмечались признаки иммунной дисфункции, проявлявшейся в рецидивирующем характере течения болезни (14% при ПИ; 25% при РИ), а также увеличении заболеваемости острыми респираторными инфекциями, что привело к росту удельного веса ЧБД при сохранности различий в группах с ПИ и РИ (рис. 2). Описываемые изменения при РИ носили более выраженный характер и отличались монотонностью регистрации в течение всего периода наблюдения, в то время как при первичном процессе превалировали в ближайшие от острого периода сроки.

Рис. 2. Удельный вес ЧБД и детей с рецидивирующим течением заболевания среди лиц, перенесших ЭБВ-мононуклеоз, в зависимости от возраста и варианта инфекции.

Помимо негладкого течения восстановительного периода, у части детей была диагностирована хроническая ЭБВ-инфекция. Клиническая симптоматика, гематологические сдвиги, наряду с признаками вирусной активности, свидетельствовали в пользу формирования хронической активной формы в исходе первичного процесса у 5% пациентов (у 7,4% детей до 7 лет и у 1,1% — старше 7 летнего возраста), а также позволили констатировать ее наличие у 19% детей, перенесших реактивацию инфекции (у 19% - до 7 лет, у 19% -старше 7 лет).

Таким образом, реактивация ЭБВ-инфекции имела целый ряд особенностей, характеризующих клиническое течение как в острый период, так и в отдаленные сроки. У 40% детей с данным вариантом инфекции (у 35% пациентов до 7 лет, у 48% - старше 7 лет) длительно сохранялся комплекс остаточных явлений, свидетельствующий в пользу персистенции возбудителя, в то время как после первичного процесса отмечалось более быстрое восстановление измененных параметров (особенно в старшей возрастной группе).

Многочисленные данные литературы свидетельствуют о широком тканевом тропизме ЭБВ и его важной роли в формировании как острой, так и хронической патологии различных органов и систем. Однако патогенетические

механизмы и возрастные аспекты возникающих нарушений в настоящее время еще недостаточно изучены, в связи с чем особое внимание в ходе данной работы было уделено изучению состояния ряда внутренних органов у детей с ЭБВ-мононуклеозом.

В результате анализа полученных в ходе динамического наблюдения данных выявлена высокая частота вовлечения в патологический процесс печени (95%), несмотря на низкий процент регистрации желтушных форм (5% при ГШ и 0,8% при РЙ). Степень заинтересованности данного органа определялась возрастом пациентов и вариантом инфекции.

При реактивации инфекции у детей младше 7 лет частота и выраженность гепатомегалии в разгаре заболевания были меньше, чем при первичном процессе (7Й% и 92% соответственно; на 1,89+0,92 см и на 2,28+0,87 см больше возрастной нормы, р<0,05 при попарном сравнении), в то время как у пациентов старше 7 лет данный симптом определялся значимо чаще (97% и 83%; на 1,58+0,95 см и на 2,06+1,09 см, р<0,05 при попарном сравнении). К периоду ранней реконвапесценции число лиц с гепатомегалией при ПИ в младшей возрастной группе уменьшалось более динамично, в результате чего различия становились незначимыми, а в старшей группе (несмотря на снижение показателя) соотношение оставалось прежним. В катамнестическом периоде нормализация размеров печени происходила постепенно. При этом после реактивации инфекции число лиц с гепатомегалией к концу первого года наблюдения было значимо выше, чем после первичного процесса в обеих возрастных группах (26% при РИ и 10% при ПИ у детей до 7 лет; 28% и 6% - у детей старше 7 лет соответственно, р<0,05 при попарном сравнении).

Несмотря на частое изменение размеров печени не во всех случаях процесс сопровождался цитолизом печеночных клеток, хотя удельный вес детей с явлениями гепатита был достаточно высоким.

Так, при поступлении у 50% больных повышалась активность АЛТ. Отмечалась положительная корреляция между уровнем аминотрансфераз и возрастом пациентов, возрастающая в динамике заболевания (г= 0,20 при р<0,05 на момент поступления; г=0,50 при р<0,001 при выписке различия коэффициентов достоверны при р<0,0001). В группах детей младше 7 лет частота подобных изменений при поступлении в стационар при первичном процессе была выше (68% при ПИ и 37% при РИ, р<0,001), с нивелированием различий в последующем за счет более динамичного восстановления параметра у детей с первичным мононуклеозом (39% и 45%, р>0,05). У пациентов старшей возрастной группы повышение активности АЛТ в разгар заболевания чаще регистрировалось при реактивации инфекции (45% при ПИ и 60 % при РИ, р<0,05), хотя и на фоне меньшего ее уровня и торпидной динамики данного показателя. Несмотря на то что удельйый вес лйц с повышенной в 4 и более раз активностью фермента как'при поступлении, так и в динамике заболевания, при первичном моНОнуклеозе во всех возрастных группах был выше, только у лиц старше 13 лет взаимосвязь'между нариантом инфекции и степе-

ныо повышения АЛТ (при ранжировании показателя) являлась статистически значимой, а корреляция - отрицательной, умеренной по силе (г=-0,65, р=0,03). В динамике заболевания, несмотря на снижение среднего уровня активности фермента (значимость критерия Вилкоксона меньше 0,05), удельный вес больных с измененной активностью трансаминаз увеличивался на 89%, в результате чего общее число лиц с признаками гепатита в остром периоде заболевания составило 64% при ПИ и 53% при РИ (р<0,05).

Исследование таких органоспецифических ферментов как ЛДГ5 и урока-ниназа, проведенное для дополнительного подтверждения гепатогенной природы ферментемии, выявило однонаправленность изменений частотных характеристик отклонений от показателей здоровых лиц активности АЛТ и ЛДГ-5, что наряду с фактом превалирования АЛТ над ACT, подтвержденным низкими значениями коэффициента де Ритиса, позволяет с большой долей уверенности рекомендовать в качестве маркера поражения печени не только такой специфичный изофермент, как ЛДГ-5, но и доступный для определения в широкой практике фермент АЛТ.

Небольшой уровень повышения ферментов преимущественно с цито-плазматической локализацией (АЛТ, ACT, ЛДГ-5), которые при повреждении гепатоцитов первыми поступают в кровь, а также относительная редкость (15%) обнаружения уроками) [азы - фермента с митохондриальной локализацией, свидетельствовали в пользу слабой выраженности цитолитических процессов при данной инфекции и неглубоком поражении органа у основной массы обследованных больных. Существенных различий между частотой определения уроканиназы у детей с различным вариантом инфекции не обнаружено (12% и 7% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 24% и 21% - у пациентов старше 7 лет соответственно, р>0,05).

При оценке состояния белковосинтетической функции печени было выявлено снижение уровня сывороточного альбумина ниже 36 г/л у 8% (33) больных. Несмотря на то что его средние значения не имели достоверных отличий от значений «коридора нормы», отмечалась различная динамика показателя в течении заболевания: у больных с первичным мононуклеозом уровень альбумина к периоду ранней реконвалесценции повышался (с 47,2+0,5 до 53,2+0,6 у детей до 7 лет и с 46,5+0,8 до 52,5+0,4 у детей старше 7 лет, р<0,05 при попарном сравнении), в то время как при реактивации инфекции содержание данного белка в сыворотке крови вне зависимости от возраста оставалось на прежнем уровне (49,9+0,9 и 50,9+1,0 у детей до 7 лет; 47,6+0,4 и 49,1+0,7 у детей старше 7 лет, р>0,05 при попарном сравнении). Наряду с этим выявлена умеренная обратной направленности корреляция активности АЛТ и ACT при поступлении и при выписке с уровнем альбумина при его исследовании в период ранней реконвалесценции (г=-0,56 , г=-0,63 — в разгар заболевания и г=-0,59, г=-0,63 — в период ранней реконвалесценции соответственно, при р<0,05). Данный факт, учитывая период полураспада альбумина, свидетельствует о степени влияния гепатоцеллюлярного повреждения на

белковосинтетическую функцию печени, несмотря на колебания концентрации данного белка >в сыворотке крови в пределах нормы. Анализ, проведенный с учетом возрастного аспекта,, показал усиление обратной зависимости между описываемыми показателями до сильной у детей старше 7 лет (г=-0,71 с АЛТ1, г -0,77 с АЛТ2, г=-0,89; с АСТ1, г-0,70 с АСТ2), а также наличие отрицательной корреляции между, уровнем альбумина и коэффициентом де Ритиса (п=-0,59,,при р<0,05). Подобнее наблюдения еще раз свидетельствуют в пользу различной степени вовлечения в .патологический процесс печени при инфекционном мононуклеозе у детей младшего и старшего возраста.

В ходе исследования установлено, что, несмотря на множественные корреляции, изменения биохимических показателей не в полной мере соответствовали клиническим проявлениям заинтересованности печени при данном заболевании. Принимая во внимание возрастные аспекты, очевидна бо'льшая степень вовлечения .данного органа в патологический процесс у детей старшего возраста. Влияние.варианта инфекции на состояние печени также более значимо проявляется у детей старших возрастных групп. ;

Использование ультразвукового исследования увеличило процент выявления гепатомегалии (преимущественно1 за счет детей до 7 лет), при сохран-' ности пропорций в группах разного возраста и варианта инфекции (100% и 90% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 82% и 97% - у пациентов старше 7 лет соответственна)., С помощью данного метода исследования обнаружены изменений эхогенности (70% и 83% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 96% И'90% - у пациентов старше 7 лет соответственно), эхоструктуры (43% и 38% прн ПИ и РИ у пациентов До 7 лет и 33% и 53% - у пациентов старше 7 лет соответственно) и состояния сосудов органа (43% и 38% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 28% и 58% - у пациентов старшеЛ лет соответственно). Изменение эхогенности проявлялось преимущественно ее повышением (69% и 70% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 85% и 77% - у пациентов старше 7 лет соответственно) и значимо реже снижением (6% и 13% при ПИ и РИ, р<0,05). Отмечалась диффузная неоднородность паренхимы за счет мелких и средних гйпер-^и гипоэхогенных включений и в ряде случаев (4%) за счет гиперэхогенной тяжистости по ходу ветвей воротной вены. У детей до 7 лег частота изменений эхоструктуры не зависела от варианта инфекции (43% -при первичной, 38 %—(при реактивации; р>0,05). У пациентов старшей возрастной группы появление неоднородности паренхимы было более частым при: реактиваций инфекции, чем при первичном мононуклеозе (54% и 32% соответственно, р<0,05). Состояние сосудов печени (воротной и печеночной вен, пеленочной артерйи^'в'половинё процентов случаев не претерпевало катких бы то ни было изменений. Наряду с этим, достаточно часто выявлялось ' Обеднение сосудистого рисунка (36%)^причем у детей до 7 лет достоверных ¡различий в частоте данного признака при различных вариантах инфекции не Наблюдалось, в то врел4я как у больг(ых старше 1 лет при реактивации про-!Цёбса он регистрировался!Значительно Чаще (28%1 при первичном мононук-

леозе, 50% -при реактивации, р<0,05). Выраженное обеднение сосудистого рисунка было зафиксировано только у пациентов с реактивацией инфекции (2%). Усиление сосудистого рисунка отмечалось лишь у 4% больных. 4 из них страдали первичным мононуклеозом, а у 7 наблюдалась реактивация инфекции. Отсутствие изменений печени при УЗИ зарегистрировано только у 5% (14 человек) обследованных детей.

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие статистически значимой сильной прямой зависимости между изменением структуры печени и уровнем активности AJ1T (г=0,79, р<0,05), ЛДГ-5 (г=0,83, р<0,05), урокани-лазы (г=0,9б, р<0,05). Корреляция между уровнем АЛТ и изменением эхоген-ности органа была слабо выражена (г= 0,25, при р<0,05). У детей с повышенной активностью АЛТ выявлена умеренная взаимосвязь обратной направленности между уровнем протеина и изменением структуры печени (г=-0,46, при р<0,05). Изменения размеров органа и его эхогенности не влияли на содержание общего белка в сыворотке крови.

У 18% детей (за исключением 4% больных, имевших различные аномалии органа) отмечены ультразвуковые признаки воспаления стенки желчного пузыря в виде повышения ее эхоплотности, утолщения и слоистости. При первичной инфекции этот симптом встречался значительно чаще, чем при реактивации инфекции (23% и 12% соответственно, р<0,05). Выявлена умеренная корреляция между наличием воспаления стенки желчного пузыря и изменением размеров, эхогенности и эхоструктуры поджелудочной железы (г=0,42, г=0,40 и г=0,30 соответственно, при р <0,05). Подобное сочетание, а также отсутствие перифокального отека позволили исключить острый холецистит и рассматривать обнаруженные изменения стенки желчього пузыря как реактивные на фоне острого инфекционного процесса, не исключая, однако, возможности непосредственного участия самого вируса.

Таким образом, проведенный анализ позволил констатировать более частое вовлечение в патологический процесс печени у детей до 7 лет при первичном процессе, в то время как в старшей возрастной группе изменения данного органа чаще наблюдались при реактивации инфекции, несмотря на их меньшую выраженность.

В ходе катамнестического наблюдения при реактивации инфекции в обеих возрастных группах выявленные в остром периоде изменения сохранялись значимо дольше, чем при первичном процессе. Полученные на конец срока наблюдения данные свидетельствовали в пользу хронического гепатита с минимальной степенью активности у 9% детей, перенесших реактивацию инфекции (1,5% при ПИ). Через 1 год у 7,5% пациентов после перенесенного первичного мононуклеоза и у 20% после реактивации инфекции (р<0,05) при отсутствии ферментемии (по АЛТ и ACT) выявлялись изменения, характерные для легкого гепатофиброза.

Па основании совокупности данных клинико-инструменталыюго обследования изменения селезенки в виде увеличения ее размеров, изменения эхо-

генности и эхоструктуры были выявлены у значительной части больных (71%(192)). Наиболее часто регистрируемыми были явления спленомегалии, которые в 17% случаев определялись только при ультразвуковом исследовании (60% И 62% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет; 76% й 83% - у пациентов старше 7 лет соответственно). Изменения эхогенности и эхострукгуры органа были зарегистрированы в 21% и 5% случаев соответственно. Повышение эхогенности органа значимо чаще отмечалось у детей старше 7 лет, при этом влияния варианта инфекций в младших группах не прослеживалось, в то время как в старших группах Дайный признак превалировал среди пациентов с реактивацией инфекции (10% и 12% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 27% и 53% - у пациентов старше 7 лет соответственно). Наблюдалась четкая корреляция выявляемых нарушений с выраженностью изменений со стороны печени. Дети с отсутствием признаков вовлечения в патологический процесс как печени, Так и селезёнки, по Данным УЗИ, составили лишь 1,5%. В катам-нестическом периоде нормализация параметров, характеризующих состояние селезенки, происходило более динамично, чем в случае с печенью, особенно у детей, перенесших первичную инфё(сцию. К концу первого года наблюдения спленомегалия набл1бдаласьт ол^ко у пациентов, перенесших РИ (2% у ' детей до 7 лет; 1,7% - у пациентов старше 7 лет).

Изменения поджелудочной йсблезы, констатируемые в основном по дан-"ным УЗ-исследования, также наблюдались достаточно часто (70%). Увеличение ее размеров в разгаре заболевания было отмечено у 56% пациентов. При реактивации инфекции данный'признак наблюдался значимо реже, чем при первичном процессе (50% и 62% соответственно, р<0,05). Различия были более выражены у детей старше 7 лет (13% и 48% соответственно, р<0,05) и не достоверны у детей младшего возраста (61% И 73% соответственно, р>0,05). Диффузная неоднородность структур. поджелудочной железы отмечена у трети находившихся под наблюдением детей (38% пациентов до 7 лет и 20% -старше 7 лет, р<0,01); вариант Инфекции не оказывал влияния на частоту данного признака/Повышение эхогенности органа наблюдалось в 24% случаях, причем только у 69% детёй данный признак сопровождался увеличением органа, В ходе анализа обнаружено, что у детей с РИ изменение эхогенности встречалось_ несколько чаще, чем при первичной инфекции (28% и 21% соответственно, р=0,18). Снижение эхогенности зафиксировано только у 3 % (8) пациентов. Все они были в возрасте от Здо'7 лет и страдали первичным инфекционным мононуклёозом. Сочетание Данного симптома с жалобами на боли в животе, увеличением размеров органа и уровня амилазы в сыворотке , крови и Моче позволило трактовать данные изменения как острый панкреатит. Через 6 месяцев катамнестического наблюдения изменения поджелудочной железы, впервые выявленные в период манифестации мононуклеоза, сохранялись у 12 % детей, перенесших ПИ и 26% - РИ (р<0,05), через 1 год — у ' 9% и 24% со'ответЬтвеннО" (^0,05).''Данные изменения проявлялись в виде повышения эхогенности органа й/йпй его неоднородности при ультразвуке-

вом исследовании. Клиническая симптоматика в основной массе случаев отсутствовала. У 14% детей отмечались периодические боли в животе, как правило, возникающие на фоне погрешности в диете. Подобная динамика изменений поджелудочной железы позволила у 19 % детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз, диагностировать хронический панкреатит (у 12 % детей с ПИ и 26% - с РИ, р<0,05), причем отсутствие клинической симптоматики у 86% из них позволило говорить о его латентном течении. В остальных случаях выявленные в остром периоде изменения органа, учитывая их непродолжительность и слабую выраженность, были расценены как реактивные на фоне острого инфекционного токсикоза.

При оценке состояния сердечно-сосудистой системы при различных вариантах ЭБВ-инфекции была выявлена высокая частота жалоб и клинической симптоматики, свидетельствующих в пользу кардиальной заинтересованности. При реактивации инфекции число детей с подобными проявлениями, а также суммарная частота данных симптомов были значимо выше, а восстановление — более длительным (рис. 3). _

Рис. 3. Частота жалоб и клинических симптомов, свидетельствующих в пользу кардиальной заинтересованности у больных ЭБВ-мононуклеозом в разгар заболевания в зависимости от варианта инфекции.

а — распределение больных с ПИ и РИ в зависимости от наличия «кардиальиых» жалоб и клинической симп томатики (* - различия достоверны при сравнении с показателем при ПИ при р<0,05); в — суммарная частота выявляемых жалоб и клинических симптомов.

Учитывая тот факт, что большинство инфекционных миокардитов, не говоря уже о менее значительных отклонениях со стороны функционирования сердечно-сосудистой системы, являются малосимптомными, а в ряде случаев сложными для клинической диагностики, вследствие совпадения их симптомов с проявлениями острого инфекционного заболевания, для объективизации картины нами были использованы инструментальные методы исследования. Наиболее информативной в данном случае явилась электрокардиография. У больных с ЭБВ-мононуклеозом отмечались различные нарушения ритма, проводимости и возбудимости. Обращала на себя внимание более вы-

сокая частота электрокардиографически выявляемых нарушений в премор-бидном периоде у детей с реактивацией инфекции, в то время как у пациентов с первичным процессом данный показатель не отличался от значений условно здоровых детей. Впервые зафиксированные в остром периоде изменения имели более высокую частоту, но менее значимые отличия при разных вариантах инфекции (рис. 4).

ч/з 1 месяц ч/з 6 месяцев чЪ 1 год

Рис. 5. Изменение'Шстоты впервые выявленных при ЭКГ-исследовании нарушений у де^ей с ЭБВ-моноиуклеозом в динамике заболевания и в ходе катамиестического наблюдения.

до настоящего заболевания

впервые выявленные во время

Рис. 4. Суммарная частота электрокардиографически выявленных нарушений у больных с ЭБВ-мононуклеозом в зависимости от сроков их появления и варианта инфекции.

После первичного процесса нормализация ЭКГ происходила динамично, в то время как после реактивации инфекции у 1/3 детей изменения, впервые выявленные на фоне манифестации заболевания, сохранялись и в отдаленные сроки (рис. 5).

При проведении ЭХО-кардиографического исследования у основной массы больных в остром периоде заболевания изменений размеров полостей, кинеза стенок, сократительной способности миокарда не наблюдалось. Незначительное расширение полости левого желудочка обнаружено у 3 детей, у I — левых предсердия и желудочка. Умеренное снижение ударного объема, сократительной функции миокарда отмечено у 2 детей, фракции выброса - у 1 больного. У 2 пациентов старшего возраста (¡7 и 18 лет) с развившейся симптоматикой после 10-го дня болезни при эхокардиографии были обнаружены признаки перикардита. Эти случаи составили 0,8% среди больных, обследованных с целыо оценки состояния сердечно-сосудистой системы.

Исследование активности «кардиоспецифических» ферментов, проведенное дня оценки степени повреждения миокарда, и изучение корреляционных связей с клиническими и электрокардиографическими признаками позволили в качестве наиболее информативного го них выделить КФК-МБ. Повышение ее значений в остром периоде заболевания отмечалось практически у половины детей (45%), причем при реактивации инфекции подобные изменения встречались значимо чаще (38% при ПИ и 52% при РИ, р<0,05) (рис. 6). Уровень активности фермента у основной массы детей (97%) не превышал 40 Е/л.

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

ЛДГ ЛДГ1 КО* К<Ж-№ тропонин миоглобин

Ряс. 6. Частота изменения активности «кардиоспецифических» ферментов м миоглобина у детей с ЭБВ-мононуклеозом в остром периоде заболевания в зависимости от варианта инфекции.

*- различия достоверны при уровне значимости р<0,05.

К периоду ранней реконвалесценции активность КФК-МБ снижалась во всех группах на фоне уменьшения удельного веса больных с измененными показателями (с 45% до 35%, р<0,05). У 10% детей с реактивацией инфекции незначительно повышенные значения данного фермента сохранялись через 6 месяцев после выписки из стационара, в то время как при первичном моно-нуклеозе данный показатель составил 2%. Подобные наблюдения могли свидетельствовать в пользу хронизации процесса миокардиального воспаления. Исследование крови на такой специфичный маркер повреждения кардиомио-цитов, как тропонин Т, дало положительный результат только в одном слу-

чае у ребенка с тяжелой формой заболевания, осложненной кардитом. Клиническая картина у данного пациента характеризовалась наличием жалоб на боли в области сердца, сердцебиение; расширением границ сердца, приглушенностью тонов и систолическим шумом на верхушке и в точке Боткина, Изменениями на ЭКГ (в том числе смещением сегмента БТ вниз от изолинии). Учитывая тот факт, что используемый нами метод определения тропонина Т ограничен количественным содержанием до 0,1 мг/л, отрицательная реакция не всегда исключала наличие миокардита.

Частота выявления различного сочетания признаков вовлечения в патологический процесс сердечно-сосудистой системы

Клин. с-мы ' КФК- мв ЭКГ ПИ (п=121) РИ (п=122) Р Всего (п=243)

N N . 28,1% (34) 34,4 (42) >0,1 '31,3% (76)

N N " N 21,5% (26) 9,8% (12) <0,05 15,6%(38)

+ N Р ! 7,4% (9) 2,5% (3) >0,1 . 4,9%(12)

N 1 N ; ■ * Р 5,0% (6) 1,6% (2) >0,1 !■ 3,3%(8)

N + N 0,8% (1) 0 >0,1 0,4%(1)

+ + Р 34,7% (42) 49,2% (60) <0,05 42,0%(102)

N Р 2,5% (3) 2,5% (3) >0,1 2,5%(6)

р - уровень значимости точного критерия Фишера (двусторонний тест)

При сопоставлении полученных в ходе исследования данных у 52% детей с РИ и у 37% с ПИ в остром периоде заболевания ИмелЪ место сочетание клинических, биохимических и ЭКГ-симптомов, соответствующее, согласно международным критериям (ЛУНА, 1973), миокардиту (в 94% случаев легкой степени тяжести) (таблЛ). Манифестные формы миокардита при первичной ЭБВ-инфекций регистрировались в 3,5 раза чаще, чём при ее реактивации. Явления перикардита наблюдались редко (0,8%) й Только У детей старшего возраста с первичным процессом (1;7% по группе с ПИ).

Вь1явлён1шё изменения сердечной деятельности у остальных детей, на наш взгляд, являлись Следствием острого токсикоза, характеризовались от но-

сигельно быстрой положительной динамикой на фоне купирования симптомов .основного заболевания . и в 8% случаев могли рассматриваться в рамках метаболической кардиомиопагии (12% при ПИ, 4% при РИ).

По мнению А.Н. Бобина (2001), ни клинические, ни кдинико-лабораторные, ни морфологические критерии не дают возможности поставить диагноз дистрофии миокарда (метаболической кардиомиопатии) и провести сооевременный дифференциальный, диагноз с инфекционным миокардитом. Установлено, что при ряде-инфекционных заболеваний (гриппозной, отафил.чкоиковой и синегнойной инфекциях) явления дистрофии предшествуют воспалению и/или сочетаются с ним (Максимов В.А., Финогеев Ю.П., Балябин A.A., 1998 ), что позволяет выдвинуть предположение о том, что дистрофия миокарда у инфекционных больных в большинстве случаев предваряет миокардит, в связи с чем выявление ее признаков является важным этапом в комплексе мероприятий, направленных на профилактику такой серьезной патологии, как миокардит, и связанных с ним неблагоприятных исходов. В свете вышеописанного гипердиагностика миокардита при ЭБВ-мононуклеозе предпочтительнее для больного, так как акцентирует внимание врача относительно состояния сердечно-сосудистой системы в динамике наблюдения с соответствующим контролем ряда клинико-лабораторных и инструментальных параметров, а также решением вопроса: об объеме терапевтической коррекции. Подобный подход позволяет улучшить преемственность между стационаром и амбулаторно-поликлинической службой и в ряде случаев предотвратить развитие более серьезной кардиопатологии.

Изучение выраженности эндогенной интоксикации по содержанию в крови его основных маркеров показало достоверное увеличение у больных с различными вариантами инфекции на высоте клинических проявлений содержания МСМ и ЦИК по сравнению со здоровыми детьми, У детей младшего возраста, несмотря на MCHbuiyio выраженность клинических симптомов интоксикационного синдрома при РИ, значимых отличий в уровне МСМ между группами с ПИ и РИ при поступлении в стационар, в период ранней ре-конвалесценции и в ходе наблюдения через 3 и 6 месяцев после острой инфекции выявлено не было. Однако через 12 месяцев у детей, перенесших РИ, отмечено повышение показателя относительно группы контроля и группы детей с ПИ (р=0,019 и р=0,034) (рис. 7). Подобное волнообразное изменение уровня МСМ может свидетельствовать о продолжающемся интрксико^е,.обусловленном персистенцией возбудителя и повышением его реплнкатшшой активности, так как в этот период у 8 человек данной групцы. отмечались пр-ложительные результаты ПЦР на ДНК ЭБВ, в то время как у детей с ПИ через 12 месяцев наблюдения ДНК вируса Эпштейна-Барр была обнаружена лишь у I больного. . , -.:-, ;. ' .■■•-.. г. .v";

У пациентов школьного возраста при первичном мононуклеозе количество МСМ повышалось более значимо, чем при рецидиве (в 1,7 раза по сравнению с Г1И (р<0,05) и в 1,5 раза соответственно относительно показателей

здоровых лиц (р<0,05)) (рис. 7). Но и снижение их уровня происходило динамичнее, достигая нормальных значений у основной массы детей (90%) к периоду ранней реконвалесценции. В дальнейшем повышенные значения данного показателя наблюдались через 3-12 месяцев у 10%-15% детей, причем у этих детей в различные сроки после первичной инфекции отмечались эпизоды реактивации инфекции, сопровождавшиеся повышением температуры до субфебрильных цифр, появлением симптомов интоксикации, увеличением лимфоузлов, преимущественно шейной группы, затруднением носового дыхания и катаральным тонзиллитом. Нормализации размеров печени после первичной инфекции у этих детей не наблюдалось.

0.05 н—| ——| ИИ— ЯП- ни- ЮМ и.иь н— —| н- щм- щн--

разгар при 5 ми. емче. 12 мне. разгар прм Змее. бмес. 12мес.

Рис. 7. Изменение уровни МСМ в динамике заболевания и ходе катамне-стичсского наблюдения.

/ - достоверные отличия от показателя контрольной группы с уровнем значимости р<0,05; 2 - достоверные отличия от показателей детей с ПИ с уровнем значимости р<0,05.

При реактивации инфекции у пациентов старше 7 лет отмечалась тор-пидностъ данного показателя. Несмотря на снижение концентрации МСМ относительно данных первичного обследования, повышенные значения в 64% случаев сохранялись на протяжении дальнейшего наблюдения в течение 12 месяцев, в 29% - в течение 1,5 лет. Отмечена сильная корреляция факта изменения уровня МСМ с наличием положительного результата ПЦР па ДНК ЭБВ (г=0,81, р<0,05).

Сходные изменения были характерны для уровня ЦИК (табл. 2).

Изменение уровня ЦИК у больных ЭБВ-мононуклсозом в динамике заболевания и ходе катамнестичсского наблюдения в зависимости от возраста и варианта инфекции

Период До 7 лет Старше 7 лет

Разгар 136+7,5° 116+4,38°" 129+7,0° 98+5,2°«

Ранняя реконва-лесценция 122+6,1° 107+3,5°« 110+6,9° 84+5,8°«

Через 3 месяцев 94+5,9*° 98+3,8° 75+5,9*° 76+5,6°

Через 6 месяцев 68+6,1* 84+4,2*°« 53+6,2* 72+5,8°«

Через 12 месяцев 61+6,2 78+4,0°« 49+5,3 75+6,1°«

Через 18 месяцев 62+6,4 68+4,5 52+5,8 64+5,6

Контроль 54,6+3,6 50,2+4,1

* - изменения по сравнению с предыдущим значением достоверны с уровнем значимости р<0,05 с учетом поправки Бонферрони;

о - достоверные, отличия от показателя контрольной группы с уровнем значимости р<0,05;

■ - достоверные отличия от показателей детей с ПИ соответствующего возраста с уровнем значимости р<0,05.

Наряду с этим в разгар заболевания у обследуемых больных (без признаков бактериальных осложнений) отмечено повышение содержания СРБ относительно показателей здоровых лиц. Изменение данного показателя относительно контрольной группы было 12-14-кратным при ПИ и 15-20-кратным при РИ. Исследования, проведенные в динамике, показали достаточно быстрое снижение его уровня к периоду ранней реконвалесценции как у детей с ПИ, гак и с РИ, однако полученные значения превышали показатели контрольной группы.

В связи с этим в ходе дальнейшего наблюдения нами был использован метод высокочувствительной йммунотурбйдиметрии, с иомощыо которою была выявлена более высокая концентрация базового уровня данною прртеи-на у детей, перенесших клинически манифестную, первичную ЭБВ-инфекцию, или ее реактивацию по сравнению с условно здоровыми детьми, с максимальными значениями у детей, перенесших решегивд^ию инфекцдои. Дети со значениями показателя С^Б в данный период выц1е,$ мг/л составили группу из 28 человек. Из них пациентов, перенесших первичный монрнук-леоз, было 7 человек, реактивацию инфекции - 21 человек. В.75% (21) случаев обнаружены признаки активности ЭБВ (полржитедьные результаты ГЩР крови и/или слюны на ЭБВ).

Для оценки роли цитокиновой системы в патогенезе различных вариантов ЭБВ-инфекции в формировании воспалительных и аутоиммунных процессов и развитии эндогенной интоксикации был изучен уровень содержания в крови ряда основных цитокинов с про- и противовоспалительной активностью, секретируемых различными субпопуляциями Тх. Период максимальной выраженности симптомов заболевания у находившихся под нашим наблюдением больных обеих групп сопровождался повышением уровня исследуемых цитокинов в сыворотке крови. Однако при первичной инфекции уровни ИФНа, ИФНу и ИЛ2 достоверно превышали таковые значения при реактивации ЭБВ-инфекции (что косвенно свидетельствовало в пользу большей активности Тх-1 типа при данном варианте инфекции). Соотношение ИФНу\ИЛ4 при первичном мононуклеозе было выше нормы в 1,6 раза. Реактивация инфекции сопровождалась менее выраженной активацией синтеза ИФНа, ИФНу и ИЛ2 (что говорило о слабой активации клеточного звена иммунитета), а также более высоким содержанием в сыворотке крог»и ИЛ1, ИЛ4 и ФНОа. Отмечалось уменьшение соотношения ИФМу\ИЛ4 в 2,3 раза по сравнению с показателями группы с первичной инфекцией ив 1,4 раза по сравнению с показателями контрольной группы, что позволило говорить о наличии смещения иммунного ответа при реактивации инфекции в сторону гуморального. На наш взгляд, повышенное содержание ИЛ4 в сыворотке крови больных с РИ тормозит Ш1-2 зависимую пролиферацию, подавляя иммунный ответ по клеточному типу, что является одним из факторов, способствующих персистенции вирусной инфекции. Выявленные изменения позволили также констатировать наличие при РИ дисбаланса между синтезом про-и противовоспалительных медиаторов, сопровождающегося накоплением в кровотоке избыточных количеств регуляторных цитокинов с разнонаправленными эффектами (рис.8).

ИЛ1 ИЛ2 ИЛ4 ИЛ6 <ЖОа. ИЧНа ИЧНу

Рис. 8. Уровень цитокинов в сыворотке крови у детей в зависимости от варианта ЭБВ-инфекции в период разгара.

* - достоверные различия при р<0,05 при сравнении показателей детей с ПИ иРИ.

Учитывая важную роль цитокинового ответа в реализации синдрома эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа нами был про-

веден корреляционный анализ между данными показателями у больных с различными вариантами ЭБВ-инфекции. Отмечено, что при первичном инфекционном мононуклеозе имелись положительная связь между уровнями ИФН-у, ИЛ-1 и МСМ и ЦИК (г= 0,45; 0,39; 0,59; 0,64 соответственно при попарном определении; р<0,05) и отрицательная между показателями сред-немолекулярных пептидов и ИЛ-4.

При реактивации инфекции значимая положительная зависимость выявлена относительно содержания ИЛ1 и МСМ, ЦИК а также ФНОа и МСМ, ЦИК. При обоих вариантах инфекции уровни провоспалительных цитокинов ИЛ1, ИЛ6 и ФНОа находились в прямой взаимосвязи с таким маркером воспаления, как СР'Б, а при реактивации инфекции концентрация данного белка острой фазы также положительно коррелировала с содержанием в сыворотке крови ЦИК. Полученные данные свидетельствуют в пользу различий относительно путей реализации эндогенной интоксикации при реактивации инфекции и первичном процессе.

Согласно современным представлениям, вирусиндуцированный аутоиммунный процесс играет значительную роль в формировании широкого спектра клинически выраженных синдромов и функциональных нарушений, определяющих в той или иной степени картину основного заболевания. Есть основания думать, что повреждающее действие вирусиндуцированных аутоиммунных реакций проявляется не только в развитии иммунопатологических процессов. По крайней мере в условиях эксперимента доказано их влияние и на течение основного - вирусного заболевания [Семенов Б. Ф., 1993], Несмотря на то что обнаружению аутоантител могут быть даны различные объяснения, не вызывает сомнения, что они служат маркерами аутоиммунного процесса и имеют важное диагностическое значение.

В разгар заболевания у детей обеих групп отмечалось повышение относительно контрольной группы титров аутоантител к тканям всех исследуемых органов. Наиболее высокие значения определялись.,к тканям кишечника, печени и селезенки. Напряженность процессов аутосенсибилизации при реактивации инфекции была значимо выше, чем при первичном процессе (коэффициент корреляции между вариантом инфекции и различными аутоантителами от 0,27 до 0,65 при р<0,001). Данный вариант инфекции характеризовался большей выраженностью процессов аутосенсибилизации к антигенам таких органов, как печень, селезенка, кишечник и сердце.(уровень значимости Критерия Манна-Уигни от 0,0002 до 0,001), в то время к«к между уровнями ААТ к тканям почек, желудка, легких, мозга и тимуса отличий при ПИ и РИ выявлено Не быЛО. •■[■ ■: ■:.■« 'ко;:;'..'! м;:'-.'. „

Анализируя особенности изменения аутоиммунного; профиля у> детей разного возраста, нами отмечено, что, у детей до 7 лет, как:правило,,титры ААТ к исследуемым органам либо были, значимо.ниже,, чем у ¿более.старщих пациентов, либо, несмотря на отсутствие значимых отличий, имели тенденцию к более низким показателям. Характер изменений при ПИ и 1'И, опцеан-

ный в целом, как правило, прослеживался и в группах детей различного возраста. Обращали на себя внимание более выраженные отличия в уровне продукции аутоантител при первичном мононуклеозе и реактивации инфекции у детей старше 7-летнего возраста, нежели в младшей группе. Исключение составляло изменение продукции ААТ к ткани поджелудочной железы. В данном случае у детей младше 7 лет их титр при РИ превышал значения при ПИ, а в старшей возрастной группе картина была обратной - при первичном мононуклеозе содержание ААТ к данному органу было выше, чем при реактивации процесса.

Нормализация содержания ААТ к тканям исследуемых органов у детей с ЭБВ-мононуклеозом была достаточно длительной и зависела от варианта инфекции. При ПИ у основной массы детей (67%) к 6-му месяцу наблюдения содержание аутоантител не превышало показателей здоровых лиц. В 24% случаев повышенный уровень аутосеисибилизации сохранялся в течение 1218 месяцев (в основном повышение касалось аутоантител к тканям кишечника, печени и селезенки). У 9 % пациентов в течение всего последующего периода наблюдения сохранялись признаки аутосеисибилизации на фоне умеренно выраженных симптомов эндогенной интоксикации и активности ЭБВ (положительные результаты ПЦР крови и/или слюны на ДНК ЭБВ). Динамическое наблюдение за детьми с признаками реактивации инфекции выявило повышение титров аутоантител у основной массы обследуемых (69%) на протяжении всего срока наблюдения.

С целью уточнения патогенетического значения роста титра органоспс-цифических антител у больных ЭБВ-инфекцией нами были изучены взаимосвязи между показателями аутоантителообразования и наличием клинико-лабораторных признаков поражения соответствующих органов. Внутригруп-повой корреляционный анализ позволил заключить, что степепь гепатоцел-люлярного поражения взаимосвязана с выраженностью аутоиммунных процессов в отношении тканей печени. Относительно ультразвуковых признаков выявлены корреляционные зависимости между изменением сосудистого рисунка печени и уровнем аутоантителообразования, причем у детей до 7 лет корреляция не отмечалась, в то время как в старших возрастных группах она была сильной. Подобные возрастные особенности корреляционных связей прослеживались и относительно пары эхогенность органа - титры ААТ к печени. Выраженность аутоиммунных реакций в отношении тканей селезенки была меньше, чем печени, и также зависела от давности инфицирования. Ми нимальны были изменения у детей до 7 лет с первичным мононуклеозом. Выявлены умеренная положительная корреляция уровня ААТ к селезенке со степенью спленомегалии и сильная - с изменением эхогенности органа. Меньшая заинтересованность поджелудочной железы в патологическом процессе при ЭБВ-инфекции сопровождалась невысокой напряженностью аутоиммунных реакций к данному органу. Относительно особенностей состояли» аутоиммунного ответа к ткани сердца при различных вариантах инфекции

прослеживались тенденции, обнаруженные при изучении состояния других органов. При анализе выраженности аутоиммунных реакций относительно ткани сердца у детей с различным сочетанием симптомов обнаружены значимые отличия при сравнении группы с отсутствием признаков поражения исследуемого органа (клинических, биохимических, ЭКГ) и групп с различным их сочетанием. При этом коэффициент корреляции между количеством выявляемых маркеров и уровнем повышения аутоантител в остром периоде,заболевания составил г=0,:52, а с уровнем ААТ в периоде ранней реконвалесцен-ции - г=0,48 (различия между коэффициентами корреляции достоверны. при

Полученные данные позволили заключить, что увеличение степени вовлечения в патологический процесс изучаемых органов сопровождалось: повышением уровня сенсибилизации к их тканям.

Напряженность аутоиммунных реакций находилась в прямой взаимосвязи с уровнем С-реактивного протеина, причем по отношению к тканям всех изучаемых органов связь была умеренной (г=0,60, р<0,001 к печени; г=0,58, р<0,01 к селезенке; г=0,67, р<0,0001 к .поджелудочной железе; г=0,51 к почкам; г=0,59 к легким; г=0,29 к желудку; г=0,48 к кишечнику; г=0,27 к мозгу; г=0,32 к гимусу). Анализ, проведенный через 6 месяцев после заболевания, показал сохранение корреляционной зависимости между напряженностью аутоантителообразования и уровнем С-реактивного протеина. Обращал на себя внимание тот факт, что, , несмотря на снижение к данному периоду титров ААТ и уровня СРВ, относительно ряда показателей коэффициенты корреляции превышали таковые значения в остром периоде заболевания (г=0,76 к ткани сердца, г=0,74 к ткани поджелудочной железы, г=0,61 к ткани мозга, г=0,34 к ткани желудка, г=0,52 к ткани печени, г=0,47 к ткани кишечника, г=0,57 к ткани почек, г=0,41 к ткани тимуса, г=0,54 к ткани селезенки).

Выявленные взаимосвязи между показателями аутоантителообразования и наличием клинико-лабораторных признаков поражения соответствующих органов, а также уровнем С-реактивного протеина подтверждали патогенетическое значение аутоиммунных процессов в поражении органов при ЭБВ-инфекции.

Анализ зависимости степени аутосенсибилизации от уровня цитокинов и показателей эндотоксикоза при первичном мононуклеозе показал наличие достоверных положительных связей между титрами аутоантител и провоспа-лительными цитокинами ИФНу, ИЛ1; а также ААТ и МСМ, ЦИК; в то время как при реактивации инфекции наиболее тесные'положительные связи были выявлены между титрами органоспецифических антител и уровнем ФНОа, а также показателями МСМ. Полученные данные позволяют заключить, что изменения цитокииового стагуса и аутоиммунного профиля,у детей ^инфекционным м о но ну кл еозо м л ато ге н етичес кл взаимосвязаны и зависят, от варианта инфекции (первичная, реактивация). Неадекватный цитокиновый "ответ при РИ, свидетельствующий в пользу недостаточной активации клеточного

иммунитета, и смещение баланса в сторону ТН2 сопровождается значимым усилением выраженности аутосенсибилизации к тканям заинтересованных в патологическом процессе органов.

Патогенетически обоснованным при реактивации инфекции явипссь использование иммунотропных препаратов. При оценке клинической эффективности различных терапевтических схем было выявлено положительное влияние индуктора интерферона циклоферона и препарата интерферона ви-ферона, а также их сочетанного применения на динамику основных проявлений заболевания, по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию, что отразилось на сроках пребывания детей в стационаре. Сокращение количества койко-дней составило в среднем 3,66-4,39 дня у детей младше 7 лет и 2,56-3,34 - у пациентов более старшего возраста. Выбор препарата существенного влияния на данный параметр не оказывал.

Применение изучаемых иммунотропных препаратов оказывало влияние на выраженность эндогенной интоксикации, что проявлялось более значимым снижением в крови уровня ее маркеров (МСМ и ЦИК) по сравнению со стандартным лечением.

Исследуя интегральную частоту остаточных явлений в ходе катамнести-ческого наблюдения, были обнаружены максимальные отличия между группами, использовавшими иммунные препараты, и группой сравнения в течение первых месяцев после выписки из стационара. С увеличением сроков наблюдения различия уменьшались как у детей младше 7-летнего возраста, так и старше 7 лет (рис. 8, 9). ";

70% 60% 50% 40% 30% го% 10% 0%

10% 10% через 1 мес. через 3 мес. через С мес. через 1 год

Рис. 8. Динамика интегральной частоты остаточных явлений у детей с реактивацией ЭБВ-инфекции младше 7 лет в зависимости от метода терапии.

через 1мес. через Змее. черезбмес. через Хгод

Рис. 9. Динамика интегральной частоты остаточных явлений у детей с реактивацией ЭБВ-иифекции старше 7 лет в зависимости от метода терапии.

Обращали на себя внимание различия касающиеся частоты острых респираторных инфекций у пациентов изучаемых групп в катамнестическом периоде. При монотерапии вифероном данный показатель соответствовал таковому в контрольной группе, в то время как при использовании индукторов интерферона число случаев ОРЗ на 1 ребенка и осложненного течения заболевания уменьшалось. Несмотря на это, заболеваемость ОРЗ в течение периода наблюдения оставалась выше популяционной.

Таким образом, использование интерферона и/или его индукторов у детей в периоде реактивации ЭБВ-инфекции способствовало более гладкому течению восстановительного периода, особенно на ранних его этапах, однако не решало в полной Мере всех проблем реабилитации данной категории пациентов. В случае пролонгации курса циклоферона до 15 инъекций с Периодичностью I раз в 3-4 дня кратность рецидивов и других инфекционных"Заболеваний на протяжении всего срока наблюдения достоверно снижалась.

Подобные наблюдения свидетельствуют в пользу необходимости дифференцированного подхода к разработке долгосрочной программы реабилитации пациентов с признаками реактивации инфекции, с рассмотрением вопроса о повторных курсах индукторов интерферона или их Комбинации с препаратами йнгерферонов как наиболее оптимальных фирмакотераневтичс-ских средств в борьбе с перСистенцией вируса в организме.

Клинические признаки иммунной дисфункций в виде реккуротных ОРИ и рецидивов заболевания, а также реальная угроза хронизации процесса в исходе первичного мононуклеоза явились мотивацией для проведения имму-нореабилитации лиц, перенесших Первичный лшкоЙуКлёоз, с йспб'Яьзстайиём средства с умеренно выраженной йммун6м6дуЛиру|ё1цей активностью - айа-

ферона, с оценкой ее эффективности. Полученные результаты свидетельствовали о статистически значимом влиянии данного препарата на течение восстановительного периода, проявляющемся в сокращении выраженности остаточных проявлений ИМ, отсутствии рецидипов, снижении заболеваемости острыми респираторными инфекциями и частоты их осложненного течения. В последующий трехмесячный период влияние анаферона детского постепенно ослабевало, что определяло необходимость изучения применения данного препарата повторными курсами.

Анализ данных, полученных в ходе работы, позволяет заключить, что дети, поступающие в стационар с клиническими симптомами мононуклеоза и имеющие маркеры активно протекающей ЭБВ-инфекции, являются весьма гетерогенной группой. У части из них имеет место первичный процесс, который в 14% случаев в дальнейшем приобретает рецидивирующее и только в 5 % - хроническое течение. У другой - отмечается реактивация инфекции. Большинство среди пациентов с РИ составляют дети раннего возраста, что, как отмечено выше, связано с онтогенетическими особенностями, присущими раннему и дошкольному возрасту [Лебедев К.А., Понякина И.Д.,2003; Щеп-лягина Л.А., 2008].

Случаи реактивации ЭБВИ, особенно у пациентов до 7-летнего возраста, не всегда ассоциированы с хроническим течением инфекции. У детей данной возрастной группы имеется много предпосылок для реактивации латентной инфекции, которая в дальнейшем не обязательно приобретает хроническое течение, а в большинстве случаев вновь заканчивается переходом ЭБВ в латентное состояние, без признаков активности вирусного процесса на протяжении длительного срока наблюдения в дальнейшем. Лишь незначительная часть больных (19%) с РИ имеет все основания быть отнесенной к категории детей с собственно хронической активной ЭБВ-инфекцией (ХАЭБВИ). Об этом свидетельствуют и ряд неблагоприятных данных анамнеза, и особенности течения настоящего эпизода реактивации, и сохраняющаяся активность инфекционного процесса после купирования острых проявлений. Это, как правило, вовлечениие в патологический процесс нескольких органов и систем, выходящее зачастую за рамки функционального характера нарушений. Именно эти дети нуждаются в тщательно подобранной индивидуальной схеме диспансерного наблюдения.

У основной массы больных с формирующейся хронической патологией нельзя анамнестически выявить клинически очерченный эпизод первичной инфекции, что позволяет трактовать ее как первично-хроническую и заставляет обратить внимание на исходные соматический и иммунный статусы, гак как риск развития ХЭБВИ повышается у детей с различной фоновой патологией, ведущей к нарушению функционирования иммунной системы. Скудность клинических проявлений или субклиническое течение первичной инфекции могут явиться следствием как сильного иммунного ответа, так и его неадекватности, ведущей к формированию в последующем хронической

формы инфекции. В свою очередь, длительная персистенция такого возбудителя, как ЭБВ, способствует усугублению нммунных нарушений и аутосен-сибилизации, что создает условия для хронической эндогенной интоксикации и развития органопатологии.

Резюмируя все вышеизложенное, можно заключить, что механизмы, приводящие к формированию различных вариантов течения ЭБВ-инфекции, многооЗразны и требуют дифференцированного подхода к выбору объема диагностических мероприятий, индивидуализации терапевтических схем и диспансеризации.

1. Клиническая картина мононуклеоза развивается в случаях первичной ЭБВ-инфекции (48%) и при ее реактивации (52%), что обуславливает целый ряд особенностей как в острый период, так и в отдаленные сроки. Первичный процесс но сравнению с реактивацией инфекции характеризуется большей выраженностью основных проявлений заболевания, но и более динамичным восстановлением измененных параметров, в то время как у 40% детей после реактивации инфекции длительно сохраняется комплекс остаточных явлений, свидетельствующий в пользу персистенции возбудителя. Клинические особенности непосредственно связаны с возрастом пациентов. '

2. Как после первичного ЭБВ-мононуклеоза, так и после реактивации инфекции, независимо от возраста отмечаются клинические проявления вторичного иммунодефицита в виде рецидивирующего характера течения болезни (14% при ПИ и 25% при РИ), а также увеличения заболеваемости острыми респираторными инфекциями. У детей, переносящих реактивацию инфекции, данные нарушения носят более выраженный характер.'

З.ЭБВ-мононуклеоз характеризуется системным характером поражения с вовлечением в патологический процесс печенй (95%), селезёнки (71%), поджелудочной железы (70%) и сердца (53%), что сопровождается изменением клинических и/или лабораТорно-инструментальных параметров. Характер и выраженность органопатологии зависят от варианта инфекции й увеличивается с возрастом, при этом выявляются определенные особенности в поражении различных органов, которые необходимо учитывать при ведении больных с данной патологией: Особенности трансформации и прогрессирования нарушений функционирования исследуемых органов определяются вариантом инфекции. " ' '' " "": "' 4. Поражение печени у 64%' детёй с первичным мононукЛеозом' й у'53% с реактивацией инфекций сопровождается специфическим' '¡ШенЗДнок^е^Мш цитолизом, коррелирующим с выраженностью изменений рйДа йншйческЛх, биохимических и эхосонографических парамс1рон)' характери'зук)ЩИХ,сбСтоя-ние органа; Изменения селезенки четко коррелируют с выраЖе'ннЬйьто патологической симптоматики со стбрбны пёЧ'енк. ЭхбсоМбграфйчес'кй'ё'признаки поражения поджелудочной железы' при' первичной'ЭБВ-мбнойуклео^е ветре-

чаются в 2 раза чаще, чем при реактивации инфекции. Острый панкреатит наблюдается только при первичной инфекции (3 %). После реактивации инфекции число пациентов с различными изменениями печени и селезенки в отдаленные от острого периода сроки в 3-6 раз превышает таковое в исходе первичного процесса. У детей после РИ в 2,2 раза чаще наблюдаются признаки хронического панкреатита.

5.ЭБВ-мононуклеоз у детей сопровождается высокой частотой вовлечения в патологический процесс сердца, проявляющейся в виде метаболической кар-диомиопатии (8%), миокардита (45%) и перикардита (0,8%). Миокардит в 94% случаев имеет малосимптомное течение и устанавливается на основании расширенного лабораторно-инструментального исследования. При реактивации инфекции миокардит регистрируется значимо чаще (52% при реактивации инфекции и 37% - при первичном мононуклеозе), однако его среднетя-желые формы более характерны для первичного процесса. Нарушения функции автоматизма, возбудимости и проводимости при реактивации инфекции сохраняются длительное время. Возможны их трансформация и прогрессиро-вание.

6. Увеличение степени вовлечения в патологический процесс изучаемых органов сопровождается повышением уровня сенсибилизации к их тканям. По сравнению с первичным мононуклеозом реактивация инфекции характеризуется большей напряженностью и продолжительностью аутоиммунных реакций относительно тканей печени, селезенки и сердца. Выявленные взаимосвязи между показателями аутоантителообразования и наличием клинико-лабораторных признаков поражения соответствующих органов, а также уровнем С-реактивного протеина подтверждают патогенетическое значение аутоиммунных процессов в поражении органов при ЭБВ-инфекции.

7. Системный характер клинических проявлений при ЭБВ-мононуклеозе с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем обусловлен развитием эндогенной интоксикации, системной воспалительной реакции и иммунопатологических процессов. Первичный мононуклеоз характеризуется формированием более выраженной, но менее продолжительной эндогенной интоксикации, чем реактивация инфекции. Неадекватный цитокиновый ответ при реактивации инфекции со смещением баланса в сторону продукции цитокинов ТЬ2 клона Т-лимфоцитов и нарастанием концентрации цитокинов с разнонаправленными биологическими эффектами (провоспалительных ФНОа и ИЛ1 и противовоспалительных ИЛ4) сопровождается значимым усилением выраженности аутосенсибилизации к тканям различных органов. Наличие корреляционных связей между титрами противоорганных антител, уровнями цитокинов и маркерами эндотоксикоза подтверждает роль иммунопатологических реакций в формировании синдрома эндогенной интоксикации и развитии нарушений со стороны функционирования различных органов и систем. Степень значимости данных процессов возрастает с возрастом и давностью инфицирования.

8. Включение циклофероиа и/или виферона в комплексную терапию эпизодов реактивации ЭБВ-инфекции, протекающих с развитием клиники мононуклео-за, способствует более быстрому регрессу основных клинико-лабораторных проявлений заболевания и более гладкому течению восстановительного периода, особенно на ранних его этапах, однако не решает в полной мере всех проблем реабилитации данной категории пациентов. Использование пролонгированного курса циклоферона значимо улучшает эффективность лечения на постгоспитальном этапе, являясь наиболее оптимальной из изучаемых те-рапевтическйх схем.

9. Использование анаферона после перенесенного первичного ЭБВ-мононуклеоза приводит к более быстрому купированию остаточных явлений, гладкому течению восстановительного периода, препятствует развитию рецидивов заболевания, что позволяет рекомендовать данный препарат в качестве средства иммунореабилитации данных пациентов.

10. Высокая частота вовлечения в патологический процесс при ЭБВ-монопуклеозе ряда органов и систем, сохранение изменений в отдаленные от острого периода сроки, а также зависимость динамики выявленных нарушений от варианта течения инфекции обосновывают необходимость создания алгоритма диспансеризации лиц, перенесших различные варианты ЭБВ-мононуклеоза, с дифференцированным подходом относительно тактики ведения, объема терапевтической помощи и Индивидуализации сроков наблюдения!

1. При диагностике Эпштейна-Барр вирусного мононуклеоза помимо использования молекулярных методов, позволяющих оценить фазу инфекции (активная, неактивная), необходимо определение спектра антител к антигенам вируса для уточнения варианта течения инфекции.

2. Четкая корреляция между наличием изменения активности АЛТ и ЛДГ-5, позволяет рекомендовать в качестве маркера поражения печеночных клеток не только такой специфичный изофермент, как ЛДГ-5, но и доступный для определения в широкой практике фермент АЛТ.

3. При ЭБВ-мононуклеозе выраженность изменений биохимических показателей не всегда сочетается со степенью увеличения печени (особенно у детей младшего возраста), в связи с чем необходимо проведение дополнительных исследований, позволяющих оценить функциональное состояние органа.

4. Для своевременной диагностики патологии сердца при мононуклеозе ЭБВ-этиологии рекомендуется проведение комплексной оценки его функционального состояния с использованием расширенного лабораторно-инструментального обследования в динамике заболевания.

5. В качестве критериев тяжести токсикоза, выраженности аутоиммунных и воспалительных процессов рекомендуется использовать показатели МСМ, ЦИК, аутоантител, С-реактивного протеина. В качестве дополнительных кри-

териев сохраняющейся вирусной персистениии оправдано использование показателей МСМ, ЦИК, аутоантител и С-реактивного протеина (высокочувствительным методом).

6. В терапии эпизодов реактивации инфекции необходимо использовать пролонгированные курсы индуктора синтеза эндогенного интерферона - цик-лоферона, поскольку при его применении по данной схеме отмечается более быстрое купирование основных симптомов заболевания, снижается кратность рецидивов и частота острых респираторных заболеваний по сравнению с традиционной терапией и использованием коротких курсов виферопа и циклоферона.

7. Патогенетически обоснованными показаниями для использования имму-нотропных средств в восстановительном периоде рекомендуется считать перенесенный эпизод реактивации инфекции, а также клинические признаки иммунной дисфункции в виде реккурентных ОРИ и рецидивовпосле первичного мононуклеоза.

8. У пациентов с реактивацией инфекции необходим дифференцированный подход к разработке долгосрочной программы реабилитации, с использованием повторных курсов индукторов интерферона или их комбинации с препаратами интерферонов как наиболее оптимальных фармакотерапевтичсских средств в борьбе с нерсистенцией вируса в организме.

9. Наблюдение за реконвалесцентами как первичного мононуклеоза, так и реактивации инфекции, необходимо проводить с привлечением специалистов различного профиля и использованием дополнительных лабораторно-инструментальных методов исследования. Сроки наблюдения в каждом конкретном случае определяются характером течения восстановительного периода.

Особенности ЭБВ-мононуклеоза в зависимости от варианта инфекции

/ Первичная X / ( инфекция ИЧ ЭБВ-мононуклеоз \ / Реактивация N. ▼

Чаще всего дети от 3 до 7 лет Возраст Чаще всего дети от 1 до 3 лет

Преимущественно по клеточному типу Иммунный ответ на текущую инфекцию Смещение в сторону гуморального

Более выраженная, непродолжительная Эндогенная интоксикация Менее выраженная, продолжительная

Менее выраженная, непродолжительная —— Аутосенсиби-лизация Более выраженная, 1 продолжительная

Более выраженные, менее продолжительные Клинические проявления заболевания Умеренные, дли-; тельные

Частые, быстроку-пируемые Признаки ор-ганопатологии Частые, слабовы-раженные, дли-тельиосохраняю-

14% Рецидивы в течение 1 года - 25%

.5% Признаки ХАЭБВИ через 1 год 19%

Варианты течения ЭБВ-мононуклеоза у детей.

Алгоритм диагностики инфекционного мононуклеоза

Алгоритм диспансеризации детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз

Сроки на- Вариант инфекции

блюдения Первичная Реактиваця

Осмотр 1) педиатр 1) педиатр

врачом 2) инфекционист 2) инфекционист

3) кардиолог 3) кардиолог

4) отоларинголог 4) отоларинголог

5) гастроэнтеролог 5) гастроэнтеролог

я « 6) иммунолог 6) иммунолог

о и 7) гематолог

1 обследо- OAK, ОАМ, биохимический OAK, ОАМ, биохимический анализ

вания анализ крови (AJIT, ACT, КФК- крови (АЛТ, ACT, КФК-МБ), МСМ,

МБ), МСМ, ЦИК; исследование ЦИК; исследование на маркеры ЭБВ-

на маркеры ЭБВ-инфскции инфекции (ИФА и ПЦР), ЭКГ, УЗИ

(ИФА и ПЦР), ЭКГ, УЗИ органов органов брюшной полости и сердца

брюшной полости и сердца

я Осмотр 1) педиатр 1) педиатр

« и врачом 2)инфекционист 2) инфекционист

и S обследо- OAK, ОАМ, биохимический OAK, ОАМ, биохимический анализ

G: вания анализ крови (АЛТ, ACT, КФК- крови (АЛ'Г, ACT, КФК-МБ), ЭКГ, ЗИ

МБ), ЭКГ органов брюшной полости, сердца.

Осмотр 1) педиатр 1) педиатр

врачом 2) инфекционист 2) инфекционист

по показаниям: 4) иммунолог

а -гастроэнтеролог по показаниям:

* о -гематолог -гематолог

ft> S -онколог -онколог

а обследо- OAK, ОАМ, биохимический OAK, ОАМ, биохимический анализ

вания анализ крови (АЛТ, ACT, КФК- крови (АЛТ, ACT, КФК-МБ), МСМ,

МБ), МСМ, ЦИК; исследование ЦИК; исследование на маркеры ЭБВ-

на маркеры ЭБВ-инфекции инфекции (ИФА и ПЦР), иммунограм-

(ИФА и ПЦР), иммунограмма, ма, исследование мазка из ротоглотки

исследование мазка из ротоглот- на флору; ЭКГ, УЗИ органов брюшной

ки на флору; ЭКГ, УЗИ органов полости и сердца

брюшной полости и сердца

Осмотр 1) педиатр 1) педиатр

врачом 2)инфекционист 2) инфекционист

по показаниям по показаниям

я врачи-специалисты врачи-специалисты

« и обследо- OAK OAK

и s вания По показаниям биохимический По показаниям биохимический анализ

« анализ крови (АЛТ, ACT, КФК- крови (АЛТ, ACT, КФК-МБ),

МЕ), ЭКГ, УЗИ органов брюш- ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и

ной полости и сердца, исследо- ссрдца;исследовапие на маркеры ЗБВ-

вание на маркеры ЭБВ-инфекции инфекции (ИФА и ПЦР)

Осмотр 1)педиатр 1)педиатр

и врачом 2) инфекционист 2) инфекционист

и U обследо- OAK, О AM, ЭКГ OAK, ОАМ, ЭКГ

вания По показаниям По показаниям

■г, УЗИ органов брюшной полости и УЗИ органов брюшной полости и серд-

Осмотр 1)педиатр 1) педиатр

врачом 2) инфекционист 2) инфекционист

по показаниям 3) кардиолог

-кардиолог 4) отоларинголог 1

-отоларинголог 5) гастроэнтеролог ■';

-гастроэнтеролог 6) иммунолог

Я а: -иммунолог 7) гематолог

<и -гематолог 8) онколог .

VO обследо- OAK, ОАМ, биохимический OAK, ОАМ, биохимический анализ

вания анализ крови (ЛЛТ, ACT, КФК- крови (AJIT, ACT, КФК-МБ), МСМ,

МБ), МСМ, ЦИК, СРБ; исследо- ЦИК, СРБ; исследование на маркеры

вание па маркеры ЭКВ-ипфекции ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), имму но-

(ИФА и ПЦР), ЭКГ, УЗИ органов грамма, ЭКГ, УЗИ органов брюшной

брюшной полости и сердца полости и сердца

По показаниям - иммунограмма

Осмотр 1) педиатр 1)педиатр

врачом 2) инфекционист 2)инфекционист

я « по показаниям по показаниям

о 0J -кардиолог -кардиолог ,

>а -отоларинголог -отоларинголог

обследо- OAK, ОАМ, ЭКГ OAK, ОАМ, ЭКГ

, Осмотр 1)педиатр 1) педиатр .

и 2 врачом 2) инфекционист 2) инфекционист

«Я 3)отоларинголог 3)отоларинголог

обслсд. OAK, ОАМ OAK, ОАМ

Осмотр 1)педиатр 1) педиатр

врачом 2)инфекционист 2) инфекционист

но показаниям 3) кардиолог

-кардиолог 4) отоларинголог ,

Я -отоларинголог 5) гастроэнтеролог

-гастроэнтеролог 6) ' иммунолог "

« -иммунолог по показаниям ' • ■■■' 1 "'

о -онколог - гематолог :■■>. ■■ . - ; :

обследо- OAK, ОАМ, биохимический OAK, ОАМ, биохимический анализ

вания анализ крови (AJIT, ACT, КФК- крови (АЛТ, ACT, КФК-МБ)

к врачом 2) инфекционист 2)инфекционист : i •

и ■ Я 3),кардиолог к , .

обследования OAK, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АС'Г, КФК-МБ); исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости й сердца По показаниям иммунограмма. МСМ, ЦИК, СРБ OAK, ОАМ, биохимический анализ крови (AJ1T, ACT, КФК-МБ), МСМ, ЦИК, СРБ; исследование па маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), иммунограмма, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца

♦ Дальнейшее наблюдение и проведение реабилитационных мероприятий 1 раз в 3 месяца *Снятис с учета через 12 месяцев при нормализации клинико-лабораторных показателей и отсутствии маркеров вирусной активности. "При выявлении маркеров вирусной активности проведение терапии направленной на подавление вирусной репликации (препараты интерферона, индукторы интерферона). "При выявлении патологии со стороны внутренних органов - проведение соответствующей терапевтической коррекции под наблюдением врача-специалиста и инфекциониста.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние лечения неовиром на процессы аутоиммунизации у больных инфекционным мононуклеозом / И.А.Зайцева, С.А. Хмилевская, Ю.С. Цека и др.// Фармакотерапия инфекционных болезней у детей: материалы научно-практической конференции педиатров. - М., 2001. — С. 114.

2. Опыт применения неовира в лечении больных инфекционным мононуклеозом / Т.Н.Малюгина, И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская и др.// Клинические исследования лекарственных средств в России: материалы первой международной конференции. - М., 2001,- С. 109.

3. Эффективность применения неовира при инфекционном мононуклеозе / И.А. Зайцева, С.А.Хмилевская, И.Я. Пастернак и др.// Человек и лекарство: материалы IX Российского национального конгресса. — М., 2002. — С. 161.

4. Изменение печени при инфекционном мононуклеозе у детей по данным лабораторного и ультразвукового исследований / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др.// Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: материалы 9-го симпозиума детских гастроэнтерологов. — М., 2002. -С. 237.

5. Эффективность различных методов терапии при инфекционном мононуклеозе / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России. -М., 2002.- С.56.

6. Серологические методы диагностики инфекционного мононуклеоза на современном этапе / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 1 конгресса педиатров-инфекционистов России. — М., 2002. - С.56.

7. Клиническая картина и результаты лабораторно-инструментапьного исследования больных инфекционным мононуклеозом / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др.// Актуальные вопросы инфекционной пато-

логии у детей: материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России. — М., 2002. - С.55.

8. Хмилевская, С.А. Эффективность различных методов терапии инфекционного мононуклеоза у детей /И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, И.А. Бережно-ва// Вопросы современной педиатрии.-2003.-Т.2, Приложение №1.- С. 122.

9. Состояние системы гемостаза у детей больных инфекционным мононук-леозом / Н.И. Зрячкин, СЛ. Хмилевская, П.В. Кармишкин и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России. — М., 2003. - С. 203.

10. Хмилевская, С.А. Влияние различных методов терапии на процессы ау-тосенсибилизации при инфекционном мононуклсозе / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Материалы 6-го Российского съезда врачей 'инфекционистов. -СПб., 2003.-С. 143.

11. Хмилевская, С.А. Изменения показателей системы гемостаза при инфекционном мононуклеозе / С.А. Хмилевская, П.В. Кармишкин // Молодые ученые — здравоохранению региона: материалы научно-практической конференции Саратовского ГМУ. - Саратов, 2003. - С.78-79.

12. Особенности клинических проявлений инфекционного мононуклеоза у детей различных возрастных Групп /Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилсвская, П.В. Кармишкин и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России. — М., 2003. - С. 70.

13. Гормоны о лечении детей, больных инфекционным мононуклеозом тяжелой формы / Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская, П.В. Кармишкин и"др.'// Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России. — М., 2003. - С.70.

14. Хмилевская, С.А. Клинико-лабораторная диагностика и терапия инфекционного мононуклеоза у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения: материалы Всероссийской научно-практической конференции. — СПб., 2004. — С.151 .

15. Хмилевская, С.А. Эффективность использования индукторов синтеза Эндогенных интерферонов в лечении инфекционного мононуклеоза у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, И.А. Бережнова// Вакцйнопрофйлактика, иммунотерапия, иммунокоррекция: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2004. — С. 86. "'•'''16. Хмилевская, С.А. Изменения сердечной 'деятельности При1 ЭпЦггейн-Барра вирусном инфекционном мононуклеозе у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, О.В. Горлйцкая // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет:' материалы IIГ конгресса педиатров-иифекционистов России. — М., 2004. — С.252. . ; * - i

17. Хмилевская, С.А. Использование амиксина в терапии инфекционного мононуклеоза у детей / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская // Актуальные вопро-

сы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: материалы Ш конгресса педиатров-инфекционистов России. — М., 2004. - С.81.

18. Хмилевская, С.А. Изменение функционального состояния печени при инфекционном мононуклеозе у детей по данным клинико-лабораторного и ультразвукового исследований / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С.264.

19. Хмилевская, С.А. Инфекционный мононуклеоз у детей / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, И-А. Бережнова // Детские инфекции.-2004,- №3(8).-С. 6568.

20. Хмилевская, С.А. Исследование нарушений ритма и проводимости у детей на фоне инфекционного мононуклеоза / О.В. Горлицкая, С.А. Хмилевская // Материалы II Всероссийского конгресса педиатров. — М., 2004. — С.28.

21. Хмилевская, С.А. Изменения функции печени у детей различного возраста, больных острым инфекционным мононуклеозом Эпштейна-Барра вирусной природы / С.А.Хмилевская, И.А. Зайцева // Материалы юбилейной конференции. - СПб.: ГПМА, 2005. - С.45.

22. Хмилевская, С.А. Аутоиммунный профиль органов у больных острым Эпштейна-Барр вирусным инфекционным мононуклеозом / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: материалы 7-го Российского съезда инфекционистов. - Н.-Новгоррд, 2006. - С. 193.

23. Хмилевская, С.А. Состояние плазменного и тромбоцитарного гемостаза при остром инфекционном мононуклеозе Эпштейна-Барр вирусной этиологии / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: материалы 7 Российского съезда инфекционистов. -Н.-Новгород, 2006. - С. 193.

24. Хмилевская, С.А. Особенности цитокинового статуса и аутоиммунного профиля органов у больных с Эпштейна-Барр-вирусным инфекционным мононуклеозом / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы V Российского конгресса детских инфекционистов. - М., 2006. - С.186.

25. Новые данные об инфекционном мононуклеозе 1 В.В. Иванова, И.В. Шилова, С.А. Хмилевская и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии,- 2006. - №6. - С. 44 -51.

26. Хмилевская, С.А. Герпетическая инфекция I Полный справочник инфекциониста / под ред. Ю.Ю. Елисеева. — М.: Эксмо, 2006. - С. 185-214.

27. Маркеры синдрома эндотоксикоза и иммунопатологических реакций при инфекционном мононуклеозе ЭБВ-этиологии / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы VI конгресса детских инфекционистов России. -М„2007.-С. 173.

28. Хмилевская, С.А. Анаферон в профилактике ОРЗ у детей, перенесших ЭБВ-инфекционный мононуклеоз / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофи-лактики: материалы VI конгресса детских инфекционистов России. - М., 2007.-С. 69.

29. Хмилевская, С.А. Клинико-лабораторные особенности ЦМВ-инфекционного мононуклеоза / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилакти-ки: материалы VI конгресса детских инфекционистов России. — М., 2007. -С. 172.

30. Клинико-лабораторные особенности острых и хронических форм инфекционного мононуклеоза у детей / Е.В. Михайлова, С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцино-профилакгики: материалы VI конгресса детских инфекционистов России. — М., 2007. - С.111.

31. Функциональное состояние сердца при Эпштейна-Барр-вирусном инфекционном мононуклеозе у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева , И.А.Бережпова и др.// Инфекционные болезни. - 2008. — Т. 6. - № 3. - С.22-26.

32. Циклоферон в терапии Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова и др.// Детские инфекции. Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофипактики у детей: Материалы конгресса. - М.,2008.-С. 159.

33. Хмилевская, С.А. Эндогенная интоксикация и иммунопатологические реакции у детей больных Эпштейна-Барр вирусной инфекцией / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Инфекционные болезни. - 2009. -Т. 7,- №2. - С. 26-31.

34. Хмилевская, С.А. Эндогенная интоксикация при Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Инфекционные болезни. - 2009. -Т.7, приложение №1. - С. 223.

35. Хмилевская, С.А. Анаферон в профилактике ОРЗ у детей, перенесших ЭБВ инфекционный мононуклеоз / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е-В- Михайлова // Детские инфекции. — 2009. - №2. — С. 44-47.

36. Хмилевская, С.А. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей. Особенности цитокинового ответа и иммунопатологические реакции / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009.-Т.5. - №2. - С. 222-226.

37. Хмилевская, С.А. Эпштейна-Барр-вирусная инфекция: особенности аутоиммунного профиля органов и цитокинового статуса / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Здоровье и образование в XXI веке. Инновационные технологии в биологии и медицине: Научные труды X международного конгресса. - М., 2009.-С. 500. .

38. Хмилевская, С.А. Эпштейна-Барр-вирусная инфекция: эффективность различных методов терапии у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева

//Здоровье и образование в XXI веке. Инновационные технологии в биологии и медицине: Научные труды X международного конгресса. - М., 2009. - С. 501.

39. Хмилевская, С.А. Маркеры воспаления и аутосенсибилизации при различных вариантах Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова II Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у. детей: материалы VIII Конгресса детских инфекционистов. Приложение к научно-практическому журналу «Детские инфекции», 2009. - С. 146.

40. Хмилевская, С.А. Изменение функционального состояния печени при Эпштейна-Барр вирусном мононуклеозе у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова И Саратовский научно-медицинский журнал. -2009. -Т.5.-№4.-С. 572-578.

41. Хмилевская, С.А. Инфекционный мононуклеоз у летей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова: Учебное пособие для врачей-педиатров, инфекционистов. - Саратов: Изд-во СМУ, 2009.- 80 с.

42. Хмилевская, С.А. Лимфаденопатии / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова: Учебное пособие для врачей педиатров, инфекционистов. - Саратов: Изд-во СМУ, 2009. - 60 с.

43. Хмилевская, С.А. Особенности функционального состояния сердца при различных вариантах Эпштейна-Барр-вирусной инфекции у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - M., 20Î0. -С.351.

44. Хмилевская, С.А. Лечение случаев реактивации ЭБВ-инфекции у детей с использованием индуктора эндогенного интерферона препарата циклоферон / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Информационное письмо для врачей-педиатров и инфекционистов. - Саратов: ГКЗ, 2010. — 8 с.

45. Хмилевская, С.А. Особенности функционального состояния печени при различных вариантах Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей // С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлопа II Инфекционные болезни. -2010. -Т.8. -№2. - С. 30-35.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎