Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему: Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы
На правах рукописи
СЕМИГЛАЗОВ Владислав Владимирович
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕИНВАЗИВНЫХ И МИНИМАЛЬНЫХ ИНВАЗИВНЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Специальность 14.00.14 — онкология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор — академик РАМН, профессор К.П.Хансон)
Научный, консультант: доктор медицинских наук профессор О.Н.Волков, доктор медицинских наук И.И.Семенов
доктор медицинских наук профессор А.Ф.Урманчеева, доктор медицинских наук профессор Э.Г.Топузов, доктор медицинских наук профессор ВЛ.Винокуров
Ведущее учреждение — Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова
Защита диссертации состоится «_»._2004 г. в _._часов на
заседании специализированного Ученого совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии, им. дроф. Н.Н. Петрова Министерства здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, 68)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Министерства здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, 68)
Автореферат разослан «_»_2004 г.
Ученый секретарь Специализированного совета доктор медицинских наук профессор
Рак молочной железы (РМЖ) по показателям заболеваемости как в России, так и странах Западной Европы и США, по-прежнему занимает ведущее место среди злокачественных новообразований у женщин. По оценкам экспертов ВОЗ, в мире ежегодно выявляется от 800тыс. до 1 млн. новых случаев РМЖ. Из-за отсутствия в Российской Федерации общенациональных программ скрининга и первичной профилактики до сих пор сохраняется тенденция к росту заболеваемости, а показатели смертности остаются достаточно высокими.
Однако благодаря развитию маммографической техники, внедрению в ряде стран и регионов маммографического скрининга, более широкому использованию ультрасонографии и внедрению новых методов прицельной биопсии появилась тенденция к значительному росту частоты выявления клинически скрыто протекающих как минимальных форм РМЖ, так и карцином in situ [CIS] (Рожкова Н.И., 2004; Lagios M.D., 1996; Silverstein M.J.,
Как известно, выживаемость напрямую зависит как от выбора правильного лечения, так и от стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость больных с IV стадией РМЖ не превышает 10%, в то время как при 1 стадии 90
95% переживают 5-летний срок после операции (Моисеенко В.М., 1997; Летягин В.П., 2004). Показатели общей выживаемости больных с не-инвазивным раком молочной железы при условии адекватного лечения приближаются к 100%. К сожалению, во многих регионах Российской Федерации практически остается нерешенной проблема диагностики непаль-пируемых форм рака молочной железы, в том числе и CIS. У большинства больных неинвазивные формы РМЖ являются случайной находкой, поэтому крайне важным становится выбор правильной стратегии при малейшем подозрении на клинически скрыто протекающую карциному. Несомненно, необходима разработка четкого алгоритма диагностических мероприятий, направленных на выявление потенциально излечимых форм рака молочной железы.
Наиболее эффективным методом лечения CIS по-прежнему остается хирургическое вмешательство. Ранее считалось, что мастэктомия имеет неоспоримое преимущество как при лечении минимального рака, так и при не-инвазивных формах РМЖ (Fisher В., 1995). Однако в последние два десятилетия значительная часть больных с инвазивной карциномой при определенных показаниях подвергается органосохраняющему (консервативному) лечению (Демидов В.П., 1986; Портной СМ., 1998). Успехи сберегательной хирургии при инвазивном раке дали основание предположить не меньшую эффективность органосохраняющего лечения и при CIS
(Пак ДА, 2001; Fisher E., 1991; Graham M.D., 1991; Mirza N.Q., 2000, Mitra S.S , 2004). Первоначальный опыт применения сохранных операций у больных с протоковой формой карциномы in situ (DCIS) оказался неудачным, так как отмечался существенный рост частоты местных рецидивов (в том числе инвазивного рака). Эти данные послужили толчком к поиску адекватного объема резекции при различных вариантах CIS и факторов, влияющих на риск развития местного рецидива. В мировой литературе анализируется прогностическая значимость большого количества факторов риска (коме-до-некроз, гистотип, степень злокачественности, ширина краев резекции, мультифокальность, экспрессия HER-2/neu, рецепторов эстрогенов, возраст и т.д.), но единой точки зрения по этому вопросу в настоящее время нет (Silverstein M.J., 2002; Boyages J., 1999; Bonnier P., 1999). Многие исследователи пытаются решить проблему профилактики местных рецидивов путем применения послеоперационной лучевой терапии (ЛТ) у всех больных с карциномой in situ, подвергающихся органосохраняющему лечению (Fowble В., 1996; Fisher В., 2002). Благодаря такому подходу удалось снизить количество местных рецидивов на 10—30% (Канаев СВ., 1998, 2004). Однако существует категория больных с благоприятными прогностическими признаками, для которых подобный вариант лечения оказывается избыточным, так как у таких женщин можно ограничиться одним сохранным хирургическим вмешательством. В результате становится ясной необходимость определения прогностических и предсказывающих факторов, информация о которых позволяет выделить группы больных, нуждающихся в дополнительной лучевой терапии.
Наметившееся все более полное оснащение маммографической техникой медицинских учреждений Российской Федерации (Рожкова Н.И., 2004) неизбежно приведет к внедрению маммографического скрининга. Между тем уже имеющийся опыт ряда стран в проведении скрининга в условиях практического здравоохранения (вне экспериментальных рандомизированных исследований) свидетельствует не только об успехах, но и о существенных проблемах. Констатируемое драматическое возрастание частоты рака in situ и микроинвазивных РМЖ вызывает дебаты об оптимальном лечении таких «начальных» стадий РМЖ. Практическая онкология пока не готова к выбору адекватного лечения и, тем более, стандарта лечения рака in situ молочной железы. Остается неясной сама биология рака in situ и микроинва-зивных опухолей, их «естественная история». В связи с начинающимся внедрением скрининга в ряде крупнейших городов Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Краснодар, Казань, Барнаул, Самара, Ижевск) возникает вопрос о характере выявляемой патологии молочной железы- Какова угроза трансформации рака in situ в инвазивный рак или возникновение рецидива инвазивного рака при неадекватном ле-
чении? Отличается ли по прогностическим признакам рак in situ, обнаруженный при маммографическом скрининге, от неинвазивных опухолей, выявленных при клиническом исследовании (пальпация)?
Остается неясным вопрос об использовании тамоксифена рутинно у всех больных с CIS или применять его только при рецептор-положительных опухолях.
Предметом дискуссии является выбор объема хирургического вмешательства как при карциноме in situ, так и при микроинвазивных РМЖ.
Спорными представляются показания к проведению послеоперационной лучевой терапии в случаях выполнения органосохраняющих операций. Нуждаются в уточнении показания к длительности адъювантной гормонотерапии при этих опухолях и целесообразность адъювантной химиотерапии при минимальных инвазивных РМЖ..
Все перечисленное свидетельствует о высокой актуальности предлагаемого исследования.
Улучшить результаты лечения больных карциномой in situ молочной железы и минимальных инвазивных форм РМЖ.
1. Разработать оптимальный алгоритм диагностики непальпируемых (доклинических) форм РМЖ на основании использования современных методов лучевой диагностики и прицельной биопсии.
2. Установить показания к стереотаксической биопсии и биопсии под контролем ультрасонографии и определить место данных методов в структуре диагностики карциномы in situ и минимальных инвазивных, форм РМЖ.
3. Изучить отдаленные результаты в зависимости от объема хирургического вмешательства при неинвазивных и минимальных инвазивных РМЖ.
4. Оценить прогностические и предсказывающие факторы, влияющие на риск развития местного рецидива и выбор эффективного лечения неинва-зивных и минимальных инвазивных РМЖ.
5. Определить роль адъювантной лучевой терапии при органосохраняю-щем лечении больных карциномой in situ и минимальным инвазивным РМЖ.
6. Изучить отдаленные результаты лечения неинвазивного и минимального РМЖ.
7. Оценить эффективность адъювантной гормонотерапии у больных не-инвазивным РМЖ и значение химиогормонотерапии у больных минимальным инвазивным РМЖ.
1. Впервые в Российской Федерации дана клинико-морфологическая характеристика самых начальных стадий рака молочной железы — карциномы in situ и минимального инвазивного рака.
2. Представлены клинические особенности различных типов протоково-го рака in situ (угревидного, криброзного, папиллярного и т.д.), а также минимальных йнвазивных форм.
3. Определены клинические, рентгенологические и патоморфологиче-ские факторы прогноза неинвазивных форм РМЖ.
4. Изучено значение некоторых молекулярно-генетических маркеров (экспрессия HER-2/neu, рецепторов стероидных гормонов) для определения прогноза и реакции неинвазивных форм РМЖ на проводимую терапию.
5. Оценена роль стереотаксической биопсии (на аппарате Mammotest/Mammovision и под контролем УЗИ) как одного из основных компонентов выявления не пальпируемых форм РМЖ на современном этапе развития лучевой диагностики (в том числе протоковой и дольковой карциномы in situ и минимальных инвазивных РМЖ).
- 6. Определены факторы, влияющие на риск и сроки развития местного рецидива при хирургическом лечении карциномы in situ.
7. Изучена эффективность органосохраняющего хирургического лечения, адъювантной лучевой терапии и гормонотерапии рака in situ и минимального инвазивного РМЖ.
1. Предложен алгоритм выявления непальпируемых (в том числе неин-вазивных и минимальных инвазивных) форм РМЖ, основанный на применении лучевых методов диагностики и различных видов биопсии (под контролем УЗИ, стереотаксис).
2. На основании изучения результатов лечения карциномы in situ определены критерии отбора больных для органосохранного лечения, а также противопоказания для выполнения такого лечения.
Положения, выносимые назащиту
1. Применение современной диагностической техники, включая цифровую рентгеномаммографию, стереотаксический биопсийный блок Маммо-тест, систему автоматического наведения «Auto Guide», позволяет успешно выявить непальпируемые (доклинические) опухоли, в том числе рак in situ и микроинвазивный РМЖ.
2. Проведение лучевой терапии у больных CIS после органосохраняющих операций приводит к снижению частоты местных рецидивов при наличии «положительных» хирургических краев (т. е. наличии опухолевых клеток по линии или вблизи хирургического разреза).
3. Проведение адъювантной гормонотерапии тамоксифеному больных CIS сопровождается некоторым (р=0,07) улучшением безрецидивной выживаемости безотносительно уровня рецепторов эстрогенов.
4. HER-2/neu статус у больных раком in situ не сказывается на частоте местных рецидивов опухоли.
Основные результаты диссертационной работы представлены на 1-м Российско-германском международном симпозиуме «Новые технологии в современной медицине» (10 декабря 2002 г., Санкт-Петербург), VII Российском онкологическом конгрессе (26 ноября 2003 г., Москва), 3-й Международной конференции по раку молочной железы (март, 2004 г., Гамбург), III съезде онкологов и радиологов СНГ (26 мая, 2004 г., Минск), на Первой-международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (24—25 июня, 2004 г., Санкт-Петербург).
По материалам работы имеется 35 публикаций в центральных научных журналах (в том числе рекомендованных ВАК для публикации основных результатов докторских диссертаций), сборниках научных трудов, две главы в книгах, тезисы докладов, изданы методические рекомендации.
Реализация результатов работы
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, в Городском онкологическом диспансере, в учебном процессе кафедры онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Диссертация изложена на_страницах машинописного текста, включает
таблицы и рисунки. Список литературы состоит из 350 источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Работа основана на анализе данных о 639 больных неинвазивным и минимальным инвазивным раком молочной железы, которые находились на лечении в НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова с 1980 по 2003 г. К минимальным инвазивным РМЖ относятся опухоли 1 см в наибольшем диаметре без регионарных метастазов. В классификации TNM-2003 они обозначаются как pTla-bNOMO.
Диссертация включает две основные части. В первой оценивается качество алгоритма выявления неинвазивных форм рака молочной железы на амбулаторном этапе. В анализ дополнительно включены 322 пациентки, проходившие амбулаторное и стационарное обследование и лечение в институте. Во второй части рассматриваются особенности клиники, характера течения неинвазивных и инвазивных форм РМЖ, а также анализируются отдаленные результаты лечения этих больных.
К 0 стадии отнесен рак Педжета (без инвазии) и протоковая карцинома in situ (DCIS) — у 151 больного (23%) (табл. 1). Больные с дольковой карциномой in situ не включены, так как последняя является относительно редким заболеванием, которое, как правило, выявляется случайно при операции по поводу другого процесса (например, фиброаденоматоза). Больные с I стадией РМЖ разделены на 2 группы: первая группа — 378 больных (60%) с размером опухоли <1 см (Tla-bN0M0), т.е. минимальные опухоли; вторая группа — 110 больных (17%) с размером опухоли 1—2 см (TlcNOMO) (рис. 1). Такое разделение связано с различной прогностической значимостью заболевания в этих группах. Первая группа характеризуется относительно благоприятным течением и, соответственно, высокими показателями общей и безрецидивной выживаемости, в то время как вторая группа, несмотря на то, что относится к I стадии РМЖ, обладает более агрессивным течением.
Первым этапом лечения больных, включенных в исследование, было хирургическое вмешательство, т.е. морфологическое подтверждение было во всех случаях. Первоначально CIS обнаружена у 180 больных, однако, после
Рис. 1. Структура распределения изученных больных по стадиям.
пересмотра операционного материала в 13 случаях выявлен инвазивный рак, а в 16 случаях — доброкачественные опухоли (протоковые папилломы, фиброаденомы и т.д.). Для подтверждения диагноза на дооперационном этапе выполнялась либо трсланобиолсия, либо тонкоигольная биопсия. Однако последняя в 33% случаев оказывалась неинформативной, поэтому в ряде случаев в дальнейшем выполнялись эксцизионные биопсии со срочным морфологическим исследованием.
Таблица 1. Характеристика больных раком in situ молочной железы
Клинические данные Абс число %
репродуктивный 62 43
лременолауэа 8 4
менопауза менее 5 лет 25 16
менопауза более 5 лет 56 37 Морфология
протоковая карцинома in situ 116 77
рак Педжета (без инвазии) 35 23 Размеры опухоли
менее 0,5 см 54 37,1
2-3 см 5 3,4 более 3 см 8 5,4 микрофокусы 12 8,1
Характеристика методов лечения
В работе оценивалась эффективность локальных и системных методов лечения DCIS. Объем хирургического вмешательства включал в себя три основных типа операции: органосохраняющие операции, ампутации и маст-эктомии. В свою очередь, в рамках сохранною лечения объем удаляемых тканей варьировал в широких пределах и включал: операцию Кенига, секторальную резекцию, сегментарную резекцию, квадрантэктомию, квадрант-эктомию с подмышечной лимфаденэктомией (I и II уровней). Лимфаден-эктомия выполнялась моноблочно при расположении опухоли в наружных квадрантах или из отдельного разреза при медиальной локализации. Минимальное расстояние от края опухоли до края резекции (если это можно было оценить макроскопически интраоперационно) составляло не менее 10 мм. Органосохраняющие операции были выполнены у 69 больных с не-инвазивным раком, что составляет приблизительно 45%. Сохранные вмешательства при минимальных инвазивных раках выполнялись несколько чаще — в 73% случаев.
До 1985 г. в основном выполнялись мастэктомии по Пейти или Холсте-ду. Приблизительно у половины больных, подвергшихся мастэктомии, предварительно была выполнена эксцизионная биопсия со срочным морфологическим исследованием, которая подтвердила злокачественный характер процесса, у остальных выполнялась трепанобиопсия.
Лучевая терапия, химио- и гормонотерапия проводились только в послеоперационном периоде. Гормонотерапию тамоксифеном назначали в дозе 20 мг/сут в течение 2 лет или 5 лет в основном при рецептор-положительных опухолях. При отсутствии определенного рецепторного статуса эндо-кринотерапия назначалась в постменопаузальном периоде. У части больных DCIS с микроинвазией проводилась химиотерапия (схема CMF, реже схема с препаратами группы антрациклиновых антибиотиков). При истинной протоковой карциноме in situ химиотерапия не проводилась.
Химиотерапия, назначаемая при минимальных инвазивных опухолях, включала стандартные схемы: CMF, TMF, FAC. Выбор метода системного лечения зависел от возраста, менструального статуса, степени риска развития рецидива и уровня экспрессии стероидных гормонов в опухоли. Эффективность адъювантного системного лечения оценивалась в условиях рандомизированных клинических испытаний.
Для проведения послеоперационной (адъювантной ) лучевой терапии использовался гамма-терапевтический комплекс «Рокус А» (аппарат «Рокус М» совместно с аппаратурой «Алтай-МТ»), а также низкоэнергетические линейные медицинские ускорители электронов. Лучевая терапия проводилось практически во всех случаях не позднее 8 недель с использованием
классического фракционирования (2 Гр х 5 раз в неделю) в суммарной очаговой дозе на оставшуюся молочную железу 50 Гр.
Морфологическое исследование послеоперационного материала
Исследование неинвазивного рака
1. Макроскопическое исследование.
2. Микроскопическое исследование первичной опухоли и краев резекции.
При описании препарата включены следующие гистологические признаки.
Степень злокачественности. Низкая степень злокачественности — моно-морфные ядра с мелкодисперсным хроматином, малочисленными ядрышками. Диаметр ядер опухолевых клеток соответствует 1—1,5 диаметрам эритроцита. Промежуточная степень злокачественности — мономорфные ядра с грубым хроматином. Диаметр ядер соответствует 1,5—2 диаметрам эритроцита. Высокая степень злокачественности — ядра опухолевых клеток с выраженным полиморфизмом, грубым рисунком хроматина, множественными ядрышками. Величина ядер равна примерно 2,5 диаметрам эритроцита (Нейштадт Э.Л., 2003).
Вариант DCIS: 1) комедо-карцинома; 2) некомедо-карцинома (криброз-ная, солидная, папиллярная и микропапиллярная формы).
Наличие некроза. Исследование гистологической злокачественности ин-вазивного рака (по Bloom и Richardson).
При определении степени злокачественности учитывают гри признака: 1) дифференцировку рака, проявляющуюся формированием железистых структур; 2) наличие фигур митоза; 3) полиморфизм клеточных ядер. Согласно трехбалльной градации данных признаков выделяется три степени гистологической злокачественности: I степень 3—5 баллов, II — 6—7 баллов и III — 8-9 баллов.
Для исключения метастатического поражения выполнялось гистологическое исследование не менее 10 удаленных регионарных лимфатических узлов.
Для решения вопроса о послеоперационной гормонотерапии исследовалось наличие и уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона: биохимическим и/или иммуногистохимическим методами.
С помощью иммуногистохимической методики определялся HER-2/neu статус опухоли. Градации статуса: HER-2 — 0 или- (+) — отрицательный; (++) — слабоположительный, (+++) — положительный. Этот раздел работы выполнен совместно со ст.н.с. лаборатории патоморфологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова ЕАТуркевич (рук. — профессор Д.Е.Мацко).
Анализ факторов риска развития местных рецидивов и изучение отдаленных результатов лечения
Проведен анализ факторов, влияющих на риск развития местного рецидива при хирургическом лечении неинвазивных и минимальных инвазив-ных форм РМЖ: размер первичной опухоли, наличие микроинвазии, экспрессия HER-2/neu, рецепторный статус, менопаузальный статус, степень злокачественности.
Определение размера опухоли осуществлялась в два этапа: 1) доопераци-онная оценка на основании анализа данных пальпации, маммографического и ультразвукового исследований; 2) послеоперационная оценка на основании макроскопического исследования и микроскопического (морфологического) исследования в трех измерениях с оценкой расстояния в миллиметрах от края опухоли до края хирургического препарата.
Отдельно рассматривается объем хирургического вмешательства (в том числе ширина резекции) при DCIS как один из основных прогностических признаков.
Отдаленные результаты лечения проанализированы как внутри группы больных DCIS, так и в сравнении с больными РМЖ I стадии. В частности, проведено изучение общей и безрецидивной выживаемости.
При анализе показателей выживаемости период наблюдения исчислялся от даты операции до даты регистрации рецидива заболевания, смерти или последнего контакта с больной. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в различных группах сравнивались при помощи log-rank test и F-критерия Кокса, являющихся мощными критериями как для больших, так и для малых выборочных объемов. Результаты расчетов отражены графически посредством кривых Kaplan Meier. Анализ данных и все расчеты выполнены с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft).
Комплексная лучевая диагностика рака in situ и минимальных инвазивных РМЖ
При обследовании женщин молодого возраста (35 лет включительно) с плотной, выраженной железистой структурой молочных желез, предпочтение отдавалось ультразвуковому исследованию. Эхография выполнялась также при беременности, необходимости визуализации участков железы, не получивших отображения на маммограммах (субмаммарная, подключичная, подмышечная области и пр.), а также с целью уточнения характера выявленного при маммографии очага.
При убедительной эхографической картине, позволяющей поставить определенный диагноз, дальнейших мероприятий не требовалось. Обнаруже-
ние опухоли или неясного уплотнения служило показанием для пункцион ной биопсии под контролем ультразвукового монитора.
Применялись различные варианты аспирационной биопсии:
- при помощи специального пункционного датчика;
- с применением различных насадок — направителей;
- методом «свободной руки».
Чаще применялся последний способ, обеспечивающий достаточно точное попадание иглы в патологический очаг.
Забор выполнялся из различных участков очага для получения достаточного количества материала для цитологического и гистологического исследований.
Рентгенологическое исследование проводилось женщинам возрастной группы старше 35 лет, а также пациенткам, не достигшим этого возраста, при клиническом подозрении на злокачественную опухоль, не выявляющуюся при эхографии. Маммография выполнялась обязательно с обеих сторон и в двух проекциях: краниокаудальной и боковой (косой).
Показаниями для пункции железы под рентгеновским контролем являлись рентгенологические признаки, требующие верификации: наличие образования с признаками злокачественности, например, повышенной плот-, ности, сгруппированных или диффузных микрокальцинатов, локальной де- • формации структуры и пр.
Выполнение биопсии подрентгеновским контролем
Методика осуществлялась в два этапа:
1) цифровая маммография с увеличением изображения;
2) стереотаксическая биопсия.
Перед проведением прицельной цифровой маммографии и стереотакси-ческой биопсии производилась разметка патологического очага на маммо-грамме в краниокаудальной проекции: рассчитывалось расстояние от патологического образования до ареолы и до медиального или латерального края молочной железы. Данные измерений отмечались на коже молочной железы пациентки в проекции предполагаемого расположения образования.
Определениерасположения патологическогоучастка. Пациентка располагалась лежа на животе на столе стереотаксической рентгеновской маммографической установки, имеющем отверстие для молочной железы. Пос-
ледняя укладывалась в данное отверстие и фиксировалась с помощью компрессионной пластины с окном размером 5x5 см таким образом, чтобы отмеченная область на коже располагалась как можно ближе к центру данного окна. Конструкция аппарата позволяет укладывать железу в разных плоскостях и дает возможность пунктировать патологические участки, расположенные практически в любых отделах молочной железы, включая такие труднодоступные места, как аксиллярная область, ретромаммарное пространство, субмаммарная складка.
Для определения точного расположения патологического участка выполнялись серии увеличенных цифровых маммограмм:
• первый снимок (увеличенный в 8 раз) выполняется в краниокаудаль-ной проекции и служит для обнаружения образования в молочной железе. Желательно, чтобы интересующий нас участок железы находился ближе к центру цифрового изображения. В противном случае необходимо повторить укладку пациентки и вновь зафиксировать железу, ориентируясь на полученный снимок.
• после того как патологический участок оказался в центре маммографического изображения, производится два дополнительных снимка под углом + 15 и—15 и получают два стереотаксических изображения (увеличенные в 3,5 раза).
Для улучшения качества диагностики можно менять контрастность и яркость экрана, масштаб изображения, переключать между позитивным и негативным изображением для идентификации кальцинатов.
На этом этапе исследование может быть закончено, если на прицельных увеличенных маммограммах не определяется образований выявленное при традиционной маммографии, или подтверждается доброкачественный его характер (киста, фиброаденома), четко визуализируются ткани молочной железы, микрокальцинаты не определяются или имеют «доброкачественную» форму.
Расчет координат патологическогоучастка. Из трех полученных снимков необходимо выбрать два, имеющих наилучшее качество и оптимальное расположение патологического очага. На них курсором отмечали интересующие участки. Обе точки должны находиться на одной прямой линии. Желательно, чтобы «мишень» находилась в центре очага высокой плотности, а при микрокальцинатах — в центре наибольшего их скопления. На первом изображении дополнительно можно отметить одновременно 9 целей в области патологического очага, но данные точки должны находиться не далее 1 см от «мишени». При использовании в нашем исследовании биопсийно-го устройства «МаттоШт» достаточно отметить только одну цель (желательно ее центр).
При маркировке цели необходимо учитывать расположение крупных сосудов, которые достаточно хорошо визуализируются на увеличенной цифровой маммограмме. Изменение положения молочной железы позволяет избежать ранения такого сосуда, если он находится в проекции предполагаемой биопсии. Автоматически на экран монитора выводятся координаты всех отмеченных целей. Основные координаты — HVD, где Н — измерение по горизонтали, V — по вертикали и D — по глубине. Система автоматического наведения «AutoGuide» выводит сообщение на экран монитора о возможности выполнения биопсии.
Установка системы по заданным координатам. В систему. «AutoGuide» входят специальная приставка для фиксации пистолета и пульт дистанционного управления.
Нами использовались два вида биопсийных устройств — пистолетов: «Magnum» и «Mammotom». Иглы с внутренним диаметром 14g(2,l мм) и длиной 16 см для пистолета «Magnum» и специальные комплектующие иглы для системы «Mammotom».
Пистолет устанавливается в позиционер с направителем иглы. На пульте дистанционного управления «AutoGuide» высвечиваются координаты намеченных целей. Отмечается первая цель на пульте и пистолет автоматически наводится на мишень согласно обозначенным координатам, глубина прохождения иглы выставлялась вручную на линейке ограничителя глубины. Таким образом устанавливалась позиция иглы в автоматическом режиме.
Биопсия патологического участка. После подготовки стереотаксической установки к работе, осуществлялась местная анестезия кожи и подлежащих тканей 0,5 мл 2% раствором лидокаина или 0,5% раствором новокаина. Затем скальпелем проводился разрез кожи и подкожной клетчатки длиной 0,3-0,5 см.
Игла вводилась в молочную железу до ограничителя. Создавались два предварительных стереоизображения патологического участка, чтобы убедиться, что ось иглы направлена в маркированную часть образования. Если установка иглы правильная, можно включать автоматический пистолет для биопсии. После этого получали дополнительные стереотаксические изображения, которые позволяли определить правильное положение иглы.
В процессе «выстрела» получали образцы тканей из нужного участка. Далее на пульте дистанционного управления отмечалась следующая цель, устанавливалась глубина прохождения иглы по вычисленным координатам и пистолет включался еще раз и т.д. (для пистолета системы «Magnum»). В течение одной процедуры брали не менее 6 биоптатов для гистологического исследования (в среднем — 10).
Стереотаксическая биопсия при помощи биопсийного устройства «Mammotom» выполнялась иначе. Устройство представляет собой модуль с вакуумным насосом и присоединенным к нему держателем, в котором закрепляется игла. Она имеет боковое отверстие (апертуру) и поршневое цилиндрическое вращающееся лезвие. После того как игла подведена к «мишени», ткань аспирируется и срезается лезвием. Затем биоптат путем возвратного движения последнего и вакуумом подается в камеру для образцов Вращение апертуры вокруг оси позволяет проводить отбор тканей по окружности, не меняя положения иглы. При ранении сосуда сразу же выполнялось вакуум-дренирование, что позволяло избежать гематомы. Кроме того, устройство иглы предусматривает введение маркирующей клипсы, что способствует легкому обнаружению патологического участка во время операции.
После выполнения процедуры проводили контрольную цифровую маммографию для оценки состояния патологического участка после биопсии.
Если патологическое образование содержало микрокальцинаты, выполняли дополнительную цифровую увеличенную рентгенограмму материала из железы, чтобы подтвердить, что полученные кальцинаты идентичны кальцинатам мишени.
Материал направлялся в патоморфологическую лабораторию для гистологического исследования. Этот раздел работы выполнен совместно с сотрудниками отделения лучевой диагностики Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера (Худякова Т.Г., Купле-вацкая Д.И.).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛ ЕДОВАН ИЯ
Ал горитм-диагностики не л а л ьп и руемых форм рака молочной железы
Клиническое выявление опухолей более 1 см, как правило, не представляет трудностей, так как имеются относительно достоверные клинические признаки, позволяющие заподозрить РМЖ. Иначе обстоит дело с диагностикой бессимптомно протекающих «минимальных» (непальпируемых) опухолей и карцином in situ. В странах и центрах, где проводится скрининг, эти формы составляют 60—80% случаев от всех вновь выявляемых РМЖ.
В России в последние годы заметно улучшается диагностика минимальных образований молочной железы, в том числе непальпируемых форм, что обусловлено широким внедрением в работу практического здравоохранения современных методов лучевой диагностики.
К сожалению, данные методы чаще применяются как компоненты диагностики заболеваний молочной железы и редко используются как скринин-говые методы. Практически все непальпируемые формы РМЖ выявляются случайно при маммографии или ультрасонографии. Всегда возникает вопрос, касающийся выбора эффективного алгоритма диагностических мероприятий при обнаружении на маммограммах очаговых образований или кальцинатов неясного генезе. До недавнего времени были два пути решения этого вопроса: первый — эксцизионная биопсия, т. е. секторальная резекция со срочным морфологическим исследованием; второй — динамическое наблюдение. Первый путь не всегда оказывался оптимальным, так как при срочном исследовании не всегда возможно поставить точный диагноз, что в конечном итоге может привести к неадекватному объему оперативного вмешательства (как к сверхэкономной, так и сверхрадикальной операции). Кроме того, более чем в 50% случаев эксцизионная биопсия выполняется по поводу доброкачественного процесса и не всегда опухолевого. Второй путь может закончиться запоздалой диагностикой злокачественной опухоли.
Для того чтобы избежать этих ошибок, в последнее время пытаются установить как можно более точный диагноз уже на дооперационном (амбулаторном) этапе, для чего все чаще применяют биопсию под контролем ультразвука или рентгенографию молочной железы — так называемую сте-реотаксическую биопсию. При этом выбор вида биопсии зависит от метода, при котором лучше визуализируется опухоль и имеется удобный для проведения процедуры доступ, что зависит от размера молочной железы, соотношения жирового и железистого компонентов, локализации, размера и характера патологического очага. Все эти параметры должны быть тщательно оценены перед проведением прицельной биопсии.
В нашей работе оценена роль биопсии под контролем УЗИ и стереотак-сической биопсии как компонентов комплексной диагностики непальпируе-мых форм РМЖ.
В исследование включены 322 женщины в возрасте от 25 до 78 лет (средний возраст 55 лет) с выявленными при случайном, профилактическом маммографическом или ультрасонографическом исследовании непальпиру-емыми новообразованиями молочных желез (1999—2003 гг.). Всем больным в конечном итоге выполнялось маммографическое и ультрасонографиче-ское исследование, а затем на основании клинических данных и данных лучевых методов диагностики для каждой пациентки был определен оптимальный вариант прицельной биопсии.
При УЗИ злокачественная опухоль заподозрена у 176 больных. В основном это были гипоэхогенные (реже гиперэхогенные) образования в среднем размером 1 см в диаметре (от 0,5 до 1,5 см). Наиболее удобно было выполнять биопсию под контролем УЗИ при крупных узловых непальпируемых
образованиях, которые лучше фиксируются при проведении процедуры, чем мелкие (менее 0,5 см). Несмотря на то что некоторые из этих образований хорошо видны при маммографии, предпочтение отдавалось биопсии, под контролем УЗ И, как наиболее простому в таких случаях методу. Однако в тех ситуациях, когда при биопсии под контролем УЗИ не получали достаточного для верификации количества материала, больным выполнялась стереотаксическая биопсия.
При аспирационной биопсии, и трепанобиопсии минимальный рак молочной железы верифицирован у 86 больных. В одном случае выявлена дольковая карцинома in situ. Послеоперационное морфологическое исследование подтвердило диагноз во всех случаях. Серьезных осложнений после биопсии под контролем УЗИ зарегистрировано не было. В 10% случаев выявлены лишь небольшие, не требующие специального лечения гематомы. За больными с доброкачественными опухолями продолжается динамическое наблюдение. Признаков злокачественного роста у данных пациенток на данный момент не выявлено.
При маммографическом исследовании опухоль заподозрена у 146 больных. Вариация симптомов и характер их рентгенологического проявления-отличались разнообразием. Среди различных признаков маммографического «изображения» непальпируемых форм РМЖ чаще других встречается узел высокой плотности (58%). На втором месте (26%) эти опухоли проявлялись кальцинатами различной формы и плотности. У 16% больных с не-пальпируемыми РМЖ имелось сочетание названных признаков. Количество кальцинатов варьировало от единичных до множественных, как сгруппированных, так и рассеянных по ткани молочной железы. В большинстве кальцинаты имели различную плотность, форму и размеры. В 76% случаев отмечено скопление кальцинатов на площади менее 15 мм. Размер очагов высокой плотности варьировал от I мм до 15 мм и более.
У 3 больных были клинические признаки инфильтративно-отечной формы рака молочной железы. При неоднократной традиционной трепанобиопсии не получено материала для морфологического подтверждения диагноза. Больные направлены на прицельную биопсию.
Всем женщинам произведена биопсия с помощью стереотаксического биопсийного блока (Mammotest/Mammovision, Fisher Imagin). Последняя процедура выполнялась под местной анестезией с использованием иглы для трепанобиопсии калибром 14G. В ходе каждой биопсии произведен забор от 6 до 20 образцов (в среднем 10). Количество образцов зависело от характера получаемой ткани. В случае преобладания жировой ткани (особенно при диффузной микрокальцификации) приходилось увеличивать количество образцов для того, чтобы вероятность получения опухолевой ткани оставалась высокой. Для подтверждения точности биопсии после завершения
каждой процедуры всегда выполнялась контрольная маммография, а при наличии скопления микрокальцинатов производилось рентгенологическое исследование полученных образцов. Последние отправлялись в цитологическую и патоморфологическую лабораторию для верификации диагноза, а в некоторых случаях определения рецепторов эстрогенов и прогестерона и экспрессии HER-2/neu. Длительность процедуры варьировала от 30 до 60 мин (в среднем 40 мин).
При стереотаксическом рентгеномаммографическом исследовании выявлены узловые новообразования размером от 1 мм до 15 мм и более (в среднем 10 мм). Площадь микрокальцинатов варьировала от 0,5 до 5 см2 (в среднем 1 см2). Во всех случаях высказано предположение о злокачественной природе выявленных очагов. В 3 случаях выполнена двусторонняя сте-реотаксическая биопсия.
При морфологическом исследовании образцов, полученных при стерео-таксической биопсии, диагноз РМЖ подтвержден у 24% больных (36 случаев), в том числе у всех больных с инфильтративно-отечной формой. В 4 случаях выявлена карцинома in situ (протоковая — 3, дольковая — 1). Рентгенологически протоковые карциномы in situ проявлялись сгруппированными микрокальцинатами, а дольковая — одиночным крупным кальци-натом на фоне узла высокой плотности. При последующем патоморфоло-гическом исследовании всего операционного препарата в двух случаях выявлена микроинвазия. В остальных случаях выявлены фиброаденомы, различные формы фиброаденоматоза (68%) и нормальная ткань молочной железы (8%). После проведения указанной процедуры у 15% больных зарегистрированы небольшие, не требующие хирургического лечения гематомы. Хирургическому вмешательству подверглись 36 больных с выявленным РМЖ: органосохраняюшим операциям — 27 больных и мастэктомии по Пейти — 9 больных. Трем больным проводилась предоперационная химиотерапия.
Во всех случаях патоморфологическое исследование послеоперационных препаратов подтвердило предоперационный, основанный на исследовании биоптатов, диагноз РМЖ. Одна больная подверглась секторальной резекции с цитологическим подозрением на карциному (хотя при трепанобиоп-сии диагноз подтвержден не был). Морфологическое исследование выявило наличие только фиброаденоматоза. Не удалось выявить опухоль на до-операционном этапе в 7 случаях, причём, при пункциях под рентгеновским и ультразвуковым контролем в 3 и 4 случаях соответственно. Последнее было связано с малой информативностью материала (только подозрение на опухоль), полученного при биопсии злокачественных опухолей, содержащих выраженный фиброзный компонент.
Все больные с фиброаденоматозом оставлены под наблюдением. Повторные маммографии у последних не выявили признаков злокачествен но-
госроста. Одной больной в связи с увеличением очага высокой плотности была выполнена повторная стереотаксическая биопсия спустя 1 год после первой процедуры, однако, морфологических данных за злокачественный процесс не получено. Двум больным с фиброаденомами выполнены секторальные резекции.
Анализ результатов лучевых методов исследования, а также результатов прицельной биопсии позволяет предложить следующий алгоритм диагностических мероприятий, направленных на точное установление диагноза при непальпируемых новообразованиях молочных желез (рис. 2).
Рис. 2. Алгоритм выявления непальпируемых форм рака молочной железы.
Показания и противопоказания к применению алгоритма
Показания к применению диагностического алгоритма:
1) обследование декретированного контингента (ежегодное);
2) мониторинг лиц, относящихся к группе риска по развитию рака молочной железы (ежегодный);
3) уточняющая диагностика при клинических признаках патологии молочной железы.
Показания к применению эхографии:
1) молодой возраст (35 лет включительно);
2) плотная, малодифференцированная структура железы при маммографии;
3) необходимость визуализации участков железы, не получивших отображения на маммограммах (субмаммарная, подключичная, подмышечная области и пр.);
4) уточнение характера выявленного при маммографии очага. Показания к применению маммографии:
1) возраст старше 40 лет;
2) клинические подозрения на злокачественную опухоль (в том числе не выявляющуюся при эхографии) безотносительно возраста.
Противопоказания к выполнению пункций:
1) аалергические реакции на местные анестетики;
2) некомпенсируемые нарушения свертывающей системы крови;
3) отсутствие у пациентки возможности длительного (в течение часа) нахождения в положении лежа на животе;
4) любые воспалительные процессы в молочной железе и на коже в проекции предполагаемой биопсии.
Противопоказаний к ультразвуковому и рентгенологическому исследованиям нет.
Таким образом, биопсия с использованием лучевых методов диагностики (при соблюдении всех требований к проведению процедуры) обладает следующими преимуществами:
- менее инвазивная процедура по сравнению с эксцизионной биопсией;
- не требует общей анестезии и госпитализации в стационар;
- минимальная частота осложнений;
- отсутствие косметического дефекта;
- как правило, нет остаточных изменений в ткани молочной железы, затрудняющих интерпретацию последующих маммограмм;
- позволяет избежать частых маммографических исследований.
Значение объема оперативного вмешательства влечении неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы
Выявление непальпируемых форм рака молочной железы последнее время несколько улучшилось, что в России, прежде всего, связано с более широким применением современной техники лучевой диагностики. Выявление таких опухолей заметно улучшает показатели выживаемости, однако, сохраняются вопросы, касающиеся выбора адекватного объема хирургического вмешательства и целесообразности назначения дополнительных видов лечения для профилактики, прежде всего, местных рецидивов.
Анализ историй болезни больных карциномой in situ молочной железы, находившихся на лечении в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, показал, что до середины 80-х годов основным методом лечения данного заболевания был хирургический, заключавшийся в выполнении мастэктомии по Пейти или Холстеду. Такой подход к лечению приводил почти к 100% общей и безрецидивной выживаемости, поэтому набор материала более ранних лет не имел смысла.
В диссертационной работе анализ данных по карциноме in situ производится в сравнении с: а) минимальным инвазивным раком (T1N0M0, где Т<1 см), который протекает при адекватном лечении относительно благоприятно; б) инвазивным раком T1N0M0, где Т 1—2 см, который обладает менее благоприятным прогнозом.
Показатели 5-летней общей выживаемости при CIS и минимальном раке достаточно высокие и достигают 98%, несколько меньше выживаемость при опухолях диаметром 1—2 см — 92% (рис. 3). Показатели общей выживаемости остаются высокими в течение 10-летнего наблюдения и составляют 96%, 95% и 88% соответственно (табл. 2). Отличия в этих показателях между группами с CIS и Т 1—2 см достоверны (р=0,01).
Таблица 2. Десятилетняя общая выживаемость больных РМЖ (0 и I стадии)
Таким образом, показатели общей выживаемости больных CIS и минимальным инвазивным раком в течение длительного времени (до 15 лет) остаются высокими, они достоверно выше, чем у больных с Т 1-2 см, что свидетельствует о более агрессивном течении заболевания в последней группе.
Рис. 3. Общая выживаемость больных РМЖ (0 и I стадия, Kaplan-Meier).
Больший интерес представляет анализ безрецидивной выживаемости и определение факторов, которые влияют на нее.
Существенно влияет на частоту местных рецидивов при РМЖ, с одной стороны, вид локального лечения и объем его проведения, а с другой, признаки, характеризующие саму опухоль: ее размеры, локализация, морфологическая структура, степень гистологической злокачественности, молеку-лярно-генетические характеристики и т.д. Многие исследователи пытаются использовать зарекомендовавшие себя при инвазивном раке факторы и при CIS. Исследовано множество факторов, которые потенциально могут влиять на риск развития рецидива, но их прогностическая значимость широко варьирует от исследования к исследованию. Поэтому стандартных факторов риска в отношении карциномы in situ пока нет. Мы уже упоминали, что при выполнении мастэктомии у больных CIS наблюдается 100% безрецидивная выживаемость. Однако такое калечащее радикальное вмешательство является избыточным для 70% больных. Поэтому представляет интерес оценить безрецидивную выживаемость у больных CIS, минимальным инвазивным раком (<1 см) и больных РМЖ (1—2 см), подвергшихся органо-сохранным операциям.
Анализируя показатели безрецидивной выживаемости больных в 3 группах (CIS, минимальный инвазивный <1 см, инвазивный рак 1—2 см), можно отметить значительную разницу между ними (рис. 4).
Рис. 4. Безрецидивная выживаемость больных РМЖ (О и I стадия, Kaplan-Meier).
Выполнение мастэктомии обеспечило 100% безрецидивную выживаемость во всех трех группах. Однако выполнение органосохраняющих операций значительно увеличило частоту местных рецидивов, причем, в большей степени это коснулось CIS и опухолей Т 1-2 см, и в меньшей — минимального рака (р<0,05). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости оказались равными 83%, 86% и 93% соответственно (рис. 5).
Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости отражены в табл. 3.
Показатели безрецидивной выживаемости являются важным индикатором биологической сущности карциномы in situ молочной железы. Как
1 ф. .РТГГЦ ♦ + ♦ ••• , I
' i : i \ i i .. .. i I ! i ' I : .
• 12 24 3« 4« 60 72 «4 9« 10( 120 132 144 IS«
Рис. 5. Безрецидивная выживаемость при органосохраняющем лечении РМЖ [О и I стадия, Kaplan-Meier).
видно из графика, уменьшение объема операции до органосохраняющей приводит к резкому снижению (на 27% в абсолютном исчислении) 5-летней безрецидивной выживаемости и на 18% — 10-летней безрецидивной выживаемости (рис. 6, табл. 4). Такое «падение» выживаемости в основном объясняется развитием локального рецидива нередко уже в форме инвазив-ного рака из-за приближения линии хирургического разреза к макроскопически невидимым краям карциномы in situ.
Таблица 4. Десятилетняя безрецидивная выживаемость при карциноме in situ взависимостиотобъемаоперации
Последние 15 лет в НИИ онкологии им. проф.Н.Н.Петрова при CIS производятся в основном органосохраняющие операции. Из 69 выполненных за эти годы сохранных операций на секторальные резекции приходится 59, 10— эксцизии с подмышечной лимфаденэктомией. Объем секторальных
Рис. 6. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при карциноме in situ в зависимости от объема операции (Kaplan-Meier).
резекций варьировал от операции Кенига до квадрантэктомии. В подавляющем числе случаев предпочтение отдавалось сегментарной резекции опухоли с захватом в среднем не менее 3-4 см здоровой ткани молочной железы, что коренным образом отличается от тактики проведения подобных операций за рубежом, где предпочитают ширину резекции не более чем 10 мм, считая, что риск рецидива можно значительно снизить за счет послеоперационной лучевой терапии. Однако тактика сверхэкономных операций в 50% случаев приводит к рецидиву заболевания. При проведенном в НИИ онкологии им.проф Н.Н.Петрова патоморфологическом исследовании материала, полученного при операциях по поводу рецидивов, в 58% случаев выявлено наличие не CIS, а уже инвазивного рака.
В нашем .исследовании после квадрантэктомии с лимфаденэктомией 10 лет живы без признаков местного рецидива 90% пациенток, в то время как после одной секторальной резекции показатели 10-летней выживаемости составили 82% (рис. 7). Рецидивы у исследуемых больных в 90% случаев обнаружены в области послеоперационного рубца. Только в двух случаях рецидивы обнаружены в другом квадранте, что обусловлено или развитием de novo, или не выявленной первоначально мультицентричности CIS. В одном случае рецидив выявлен в области предшествующей операции биопсии,' т.е. биопсийный канал во время хирургического вмешательства не вошел в блок удаляемых тканей.
Рис. 7. Безрецидивная выживаемость при карциноме in situ » в зависимости от варианта органосохраияющей операции (Kaplan-Meier).
В двух случаях рецидив зарегистрирован при «положительном хирургическом крае». Такой термин применяется тогда, когда при морфологическом исследовании краев резекции выявляются опухолевые клетки, что может быть обусловлено наличием обширного внутрипротокового компонента (extensive intraductal component — EIC) при инвазивном раке, либо недостаточно широким удалением тканей при CIS. Карциномы in situ, обладая более диффузным (мультицентричным, мультифокальным) ростом, чем ин-вазивные карциномы, как правило, не пальпируются, что заставляет хирурга зачастую ориентироваться только на рентгеномаммографические данные, а это нередко и определяет нерадикальность операции. Поэтому при проведении сохранной операции, помимо морфологического исследования самой опухоли, необходимо исследовать окружающие ткани, а особенно края резекции. Обнаружение «положительных» краев требует повторной резекции, а нередко и мастэктомии. Однако в вышеуказанных случаях по каким-то причинам это требование не было выполнено, что и повлекло развитие рецидива. В некоторых клиниках США выявление положительных краев является показанием для проведения только послеоперационной лучевой терапии.
Необходимо отметить, что местные рецидивы зарегистрированы во всех группах больных только после органосохраняюшего лечения. Не отмечено рецидивов после ампутации и мастэктомии. Наибольшее количество реци-
дивов (16%) отмечено при ширине <1 см. Кроме того, не выявлено ни одного рецидива при раке Педжета, что, по-видимому, обусловлено возможностью визуального контроля во время операции за адекватной шириной резекции и исключением из исследования тех опухолей Педжета, которые сопровождались узлом инвазивного протокового рака.
Таким образом, ширина резекции, определяющая расстояние от края опухоли до границы хирургического препарата, является одним из наиболее важных факторов, определяющих риск развития рецидива заболевания Несмотря на увлечение сверхэкономными операциями, при макроскопически видимой опухоли ширина резекции не должна быть меньше 1 см, при отсутствии видимых границ необходимо все внимание сосредоточить на исследовании краев резекции.
Эффективность лучевой терапии при лечении неинвазивных форм рака молочной-железы
Рандомизированные исследования, проведенные в рамках протоколов Р-24 NSABP и EORTC 10853, показали снижение частоты местных рецидивов практически в два раза в группах больных CIS, подвергавшихся лучевой терапии после органосохраняющего лечения. Такие результаты позволили рекомендовать проведение лучевой терапии после всех сохранных операций. Однако в данных исследованиях не учитывалась «чистота» хирургических краев. У больных с «положительными краями» лучевая терапия имеет явно положительный эффект и, скорее всего, за счет лучевого воздействия на оставшиеся микроочаги рака в краях раны снижалась частота местных рецидивов. Эффективна ли лучевая терапия при «негативных краях»?
В нашем исследовании более чем у половины больных при CIS выполнялась мастэктомия, поэтому проведение им лучевой терапии не требовалось. В группе больных, подвергшихся сохранным операциям, 18 больным проведен послеоперационный курс ЛТ. Зарегистрировано 2 местных рецидива, в среднем через 5 лет после завершения лечения. Из 50 больных, не получавших ЛТ, рецидивы зарегистрированы у 9 пациенток в среднем через 1,5—2 года после лечения. Два рецидива выявлены при наличии положительных краев, один из них после лучевой терапии. Таким образом, абсолютная частота местного рецидивирования оказалась равной 11% и 18% соответственно (рис. 8).
Учитывая, что сравниваемые группы относительно малочисленны, можно отметить лишь тенденцию к ухудшению показателей безрецидивой выживаемости в группе без лучевой терапии. Возможно, что лучевая терапия у больных раком in situ лишь увеличивает безрецидивный период, не влияя на общую выживаемость.
Рис. 8. Безрецидивная выживаемость при карциноме in situ в зависимости от проведения лучевой терапии (Kaplan-Meier).
Практически во всех исследованиях с большими и малыми выборками частота местного рецидивирования при одном органосохраняющем лечении (без ЛТ) варьирует в пределах 30—50%. В нашем исследовании она не превышает 18%, что в два раза ниже, чем в международных исследованиях. Последнее связано также с объемом органосохраняющих операций, т.е. с меньшим числом сверхэкономных операций (типа «туморэктомий»), преобладанием широкой сегментарной резекции и квадрантэктомии даже при относительно небольших размерах опухолей (не более 2 см). При размере опухоли более 2 см, как правило, выполнялась либо ампутация, либо маст-эктомия. В данном исследовании местные рецидивы у 10 больных зарегистрированы после «экономных» секторальных резекций. При выполнении сегментарной резекции и квадрантэктомии не отмечено ни одного случая возникновения рецидива вне зависимости от того, проводилась лучевая терапия или нет.
При широком иссечении карциномы in situ и «негативных» краях проведение послеоперационной ЛТ нецелесообразно, так как она не приводит к сокращению частоты местного рецидивирования.
Эффективность гормонотерапии при лечении неинвазивных формрака-молочной железы
Применение гормонотерапии у больных с неинвазивным раком молочной железы обусловлено, прежде всего, гормонозависимостью и гормоно-чувствительностью инвазивного РМЖ (Берштейн Л.М., 2004). В настоящее время в качестве гормонотерапии карциномы in situ молочной железы исследуется применение тамоксифена, зарекомендовавшего высокую эффективность при инвазивном раке (ЭР+). Результаты лечения CIS оказались противоречивыми. В некоторых работах удалось добиться эффекта, особенно при «позитивных» хирургических краях, т.е. при нерадикальных операциях. Меньший эффект, а в некоторых случаях и отсутствие эффекта, наблюдалось при «негативных» хирургических краях.
В данное исследование были включены 115 человек, из которых 24 в послеоперационном периоде получали гормонотерапию тамоксифеном 20 мг/сут от 2 до 5 лет. ЭР/ПР-положительные и ЭР/ПР-отрицательные опухоли составили 66% и 34% соответственно. С длительностью менопаузы более 5 лет оказалось 37% больных, с менопаузой менее 5 лет — 20% больных и 43% больных в репродуктивном возрасте.
В группе больных, получавших гормонотерапию, у одной больной выявлен рецидив, в то время как в группе только хирургического лечения зарегистрировано 8 рецидивов. Десятилетняя выживаемость оказалась 95% и 90% соответственно (р>0,05). Статистически значимого отличия в полученных результатах не выявлено, однако, отмечается тенденция к улучшению показателей безрецидивной выживаемости в группе гормонотерапии вне зависимости от рецепторного и менопаузального статуса (рис. 9), особенно у больных с менопаузой более 5 лет (рис. 10).
Факторы риска развития рецидивов при неинвазивном раке молочной железы
Значение патоморфологических признаков
Морфологическая форма карциномы in situ — один из важных факторов, на который опираются при выборе тактики лечения заболевания. Такие признаки, как характер роста, клиническое течение процесса, инвазивный потенциал и др., в рамках одной формы имеют различный вес, что в конечном итоге отражает гетерогенность неинвазивного РМЖ.
В нашем исследовании представлены все наиболее распространенные формы неинвазивного рака: 1) комедокарцинома; 2) группа некомедокар-цином — солидная, криброзная, папиллярная, микропапиллярная; 3) рак