Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему: Особенности формирования дисфункции эндотелия и ее фармакотерапия у больных с периферическими макроангиопатиями различного происхождения
Оглавление диссертации Мишина, Елена Валентиновна :: 2006 :: Ростов-на-Дону
Глава 1. Патогенез и коррекция эндотелиальной дисфункции у 11 больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и их сочетанием (обзор литературы)
1.1. Современная концепция механизмов ангиопатии 11 как результата эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа
1.2. Роль калликреин-кининовой системы и окислен- 18 ных липопротеидов в патогенезе дисфункции эндотелия при
СД 2т, АГ и их сочетании.
1.3. Клиническая результативность фармакологиче- 27 ской коррекции дисфункции эндотелия и нарушений в калликреин-кининовой системе при АГ, СД 2т и их сочетании.
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов 35 исследования
2.1. Дизайн исследования.
2.2. Клиническая характеристика больных.
2.3. Характеристика методов исследования больных.
2.4.Фармакотерапевтическое обоснование выбора кви- 49 наприла у больных исследованного контингента.
2.5. Статистическая обработка результатов
Глава 3. Взаимосвязь между изменением эндотелиальной функции артерий и клинико-биохимическими показателями у больных артериальной гипертензией.
3.1. Состояние системной гемодинамики у больных ар- 52 териальной гипертензией.
3.2. Состояние эндотелиальной функции и сосудистое 55 ремоделирование артерий у больных артериальной гипертензией
3.3. Изменение активности калликреин-кининовой сис- 59 темы у больных артериальной гипертензией.
3.4. Изменение липидного профиля и содержания лей- 67 коцитарного оксида азота у больных артериальной гипертензией
3.5. Взаимосвязь между показателями эндотелиальной 71 функции артерий и патогенетическими факторами сосудистого поражения у больных артериальной гипертензией.
3.6. Влияние квинаприла на эндотелиальную дисфункцию артерий и функциональное состояние калликреин-кининовой системы у больных АГ.
Глава 4. Взаимосвязь между изменением эндотелиальной функции артерий и клинико-биохимическими показателями у больных сахарным диабетом 2 типа.
4.1. Состояние системной гемодинамики у больных са- 88 харным диабетом 2 типа.
4.2. Состояние эндотелиальной функции и сосудистое 90 ремоделирование артерий у больных сахарным диабетом типа.
4.3. Изменение активности калликреин-кининовой сис- 94 темы у больнйх сахарным диабетом 2 типа.
4.4. Изменение липидного профиля и содержания лей- 101 коцитарного оксида азота у больных сахарным диабетом 2 типа.
4.5. Взаимосвязь между показателями эндотелиальной 103 функции артерий и патогенетическими факторами сосудистого поражения у больных сахарным диабетом 2 типа.
4.6. Влияние квинаприла на эндотелиальную дисфунк- 106 цию артерий и функциональное состояние калликреин-кининовой системы у больных сахарным диабетом 2 типа
Глава 5. Взаимосвязь между изменением эндотелиальной функции артерий и клинико-биохимическими показателями у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.
5.1. Состояние системной гемодинамики у больных ар- 120 териальной гипертензией и сахарным диабетом.
5.2. Состояние эндотелиальной функции и сосудистое 123 ремоделирование артерий у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.
5.3. Изменение активности калликреин-кининовой сис- 127 темы у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом
5.4. Изменение липидного профиля и содержания лей- 135 коцитарного оксида азота у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.
5.5. Взаимосвязь между показателями эндотелиальной 138 функции артерий и патогенетическими факторами сосудистого поражения у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.
5.6. Влияние квинаприла на эндотелиальную дисфунк- 142 цию артерий и функциональное состояние калликреинкининовой системы у больных артериальной гипертензией сахарным диабетом
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Мишина, Елена Валентиновна, автореферат
Сердечно-сосудистые заболевания и различные нарушения углеводного обмена остаются одними из наиболее важных проблем в современной медицине, так как неизбежно приводят к формированию сосудистых изменений, которые определяют качество и длительность жизни человека. Наиболее распространенные среди них являются артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД).
Актуальность контроля артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом значительно возросла после завершения ряда крупных многоцентровых исследований, продемонстрировавших тесную взаимосвязь между АГ и нарушениями углеводного обмена, а также компонентами метаболического синдрома - ожирением, дислипидемией и гипергликемией. Так, в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) у больных с изолированной АГ и СД достоверно чаще наблюдались сердечно-сосудистые осложнения (относительный риск составил 1,71), а также более высокая общая смертность (относительный риск 1,63) по сравнению с больными без СД («Systolic Hypertension in the Elderly Program.»). Сходные данные были получены и в широкомасштабном исследовании Syst/Eur (Systolic Hypertension in Europe trial) (Staessen J.A. et al., 1997). Известно, что около 50% пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) страдают выраженными нарушениями углеводного обмена, а 60-80% больных СД 2 типа (2т) имеют АГ (Бэкрис Д., 2000). АГ и нарушения углеводного обмена являются важнейшими модифицируемыми факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии наряду с ожирением и дислипидемией (Глезер М.Г., 2004). В основе негативного влияния на сосуды у больных АГ и СД 2 типа лежит инсулиноре-зистентность, что обусловливает активацию симпатической нервной системы, развитие эндотелиальной дисфункции, разрежение и запустевание микроциркуляторного русла (Балаболкин М.И. с соавт., 1999). Среди всех патогенетических факторов, обеспечивающих развитие микро- и макросо-судистых осложнений при АГ и СД ведущее место занимает дисфункция эндотелия (ДФЭ) (Дедов И.И. с соавт., 2001; Балаболкин М.И. с соавт., 2004). АГ усугубляет сосудистую ДФЭ, что способствует более раннему появлению осложнений СД. При этом факторы, которые способствуют прогрессированию нарушений функции эндотелия при сочетании АГ и СД 2т, до конца не определены, что диктует необходимость исследований в данном направлении. По-видимому, в ансамбле гуморальных, метаболических и биохимических факторов, способствующих ДФЭ у больных при сочетании АГ и СД 2т, меняются ролевые функции, что важно знать для выбора патогенетического лечения.
В последнее время фармакологическую коррекцию АГ и сосудистых осложнений СД 2т связывают с применением ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ) (Карпов Ю.А., 2000), изменяющих, в том числе, и активность калликреин-кининовой системы (ККС) (Яровая Г.А., 2001). Практически неизвестны резервные возможности этой важной регулирующей вазоактивной системы при АГ и СД, а также ее изменение в процессе лечения этих заболеваний. В связи с этим, актуальность получили исследования по изучению взаимосвязи между ДФЭ и состоянием ключевой протеолитической системы, контролирующей тонус сосудистых гладкомышечных клеток, у больных АГ, СД 2т и их сочетанием.
Изучение роли ККС, изменения липидного спектра крови, содержания вазоактивных субстанций в формировании ДФЭ у больных АГ и СД 2т позволит внести коррективы в теорию патогенеза и тактику лечения нарушенной функции эндотелия в отличие от пациентов, страдающих только АГ или СД 2т, что обусловливает актуальность и усиливает практическую значимость выбранной проблемы.
Целью работы явилось выявить клинико-функциональные особенности формирования изменений сосудодвигательной функции эндотелия у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и их сочетанием, а также разработать лабораторные способы ранней диагностики и оптимальные пути фармакологической коррекции дисфункции эндотелия при этих состояниях.
Конкретными задачи исследования явились:
1. Выявить особенности изменения эндотелиальной дисфункции у больных АГ, СД 2т и их сочетанием с учетом клинических вариантов течения данных состояний.
2. Оценить значимость функционального состояния и реактивности компонентов ККС, липидного спектра крови, внутрилейкоцитарного содержания оксида азота на формирование ДФЭ у больных АГ, СД 2типа и их сочетанием.
3. Определить прогностическую значимость изменений компонентов калликреин-кининовой системы крови, показателей липидного обмена и содержания оксида азота в развитии нарушений вазомоторной функции эндотелия у больных АГ, СД 2типа и их сочетанием.
4. Произвести оценку влияния ингибитора АПФ квинаприла на ДФЭ артериальных сосудов у больных АГ, СД 2т и их сочетанием.
5. Установить влияние ингибитора АПФ квинаприла на функциональное состояние ККС, липидный спектр крови у больных АГ, СД 2т и их сочетанием.
Научная новизна работы
Впервые у больных АГ и/или СД 2типа произведена оценка реактивности калликреин-кининовой системы в ходе выполнения сосудистых проб. В работе установлены два типа реагирования калликреин-кининовой системы на функциональную нагрузку: 1 тип - возрастание калликреина в крови за счет израсходования прекалликреина и 2 тип — одновременное снижение калликреина и прекалликреина крови. Выявлено, что у больных АГ и/или СД 2т от функциональной активности компонентов ККС и ее резервных возможностей зависит тип сосудистого реагирования на окклюзию. У больных АГ и/или СД 2 т неблагоприятному типу сосудистого реагирования с развитием недостаточной по амплитуде вазодилатации либо аномальной вазоконстрикторной реакции способствует чрезмерный неконтролируемый гиперкининогенез с истощением резервных запасов прекалликреина в крови. Впервые у больных АГ и СД 2т установлена высокая встречаемость неблагоприятного типа сосудистого реагирования при окклюзии с одновременным снижением содержания калликреина и прекалликреина в крови, что явилось теоретической основой для назначения квинаприла, ограничивающего разрушение брадики-нина. В работе у больных АГ и СД 2т установлена ведущая роль накопления атерогенных p-липопротеидов и окислено-модифицированных форм липидов в прогрессировании дисфункции эндотелия. В работе впервые установлено, что у больных АГ и СД 2т повышается продукция оксида азота лейкоцитами, что приводит к накоплению токсичных продуктов обмена оксида азота и способствует дальнейшему повреждению эндотели-альных клеток.
Результаты функционального биохимического тестирования с определением активности компонентов калликреин-кининовой системы до и после окклюзионной пробы легли в основу прогнозирования сосудистой полноценности, выбора терапевтической стратегии при АГ и СД и прогноза клинической эффективности терапии. В работе разработан метод прогнозирования эффективности ингибиторов АПФ в коррекции ДФЭ сосудов путем оценки совокупности клинико-биохимических критериев. В работе было доказано, что эффективным средством терапии эндотелиальной дисфункции с коррекцией функционального состояния калликреин-кининовой системы у больных АГ и/или АГ является ингибитор АПФ квинаприл.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных АГ и СД 2 типа по сравнению с пациентами с неос-ложненной АГ происходит значительное снижение амплитуд эндотелий-зависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, что свидетельствует об усугублении нарушения вазодилатационных способностей артерий.
2. У больных АГ и/или СД при выполнении окллюзионной пробы наблюдаются два типа сосудистых реакций. Первый тип реагирования артерий заключается в постокклюзионном увеличении диаметра сосуда на 10% и более от исходного уровня. При втором типе реагирования выявляется недостаточная степень вазодилатации (от 0 до 10%) или аномальная вазоконстрикция. Первый тип сосудистого реагирования рассматривается как благоприятный, а второй как неблагоприятный, так как не достигается адекватный уровень расширения артерии.
3. У больных АГ и/или СД 2 типа при первом типе сосудистого реагирования на артериальную окклюзию содержание калликреина в крови возрастает за счет активации предшествующих форм, о чем свидетельствует отсутствие изменений активности прекалликреина при механической деформации эндотелия.
4. При втором типе сосудистого реагирования у больных АГ и/или СД 2 типа происходит снижение калликреина и прекалликреина в крови, увеличении активности ингибиторного протеолитического звена, что свидетельствует об истощении адаптивного потенциала ККС при развитии дисфункции эндотелия.
5. Применение квинаприла у больных АГ и/иди СД 2 типа имеет высокую клиническую эффективность, заключающуюся в достижении целевых уровней АД, восстановлении функции эндотелия и коррекции функционального состояния калликреин-кининовой системы.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе эндокринологического и кардиоревматологи-ческого отделений Ростовского государственного медицинского университета, материалы используются при чтении лекций и проведении практических занятий для врачей и студентов.
Апробация и публикация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство« (2005), IV-й межвузовской международной биохимической научно-практической конференции "Обмен веществ при адаптации и повреждении" (2005), заседаниях кафедры эндокринологии ФПК РостГМУ. По результатам диссертации опубликовано 12 научных работ в отечественной печати, получен патент на 1 изобретение.