Строение и свойства пиридина и его производных
Пиридин— этошестичленный ароматический гетероцикл с одним атомом азота, бесцветная жидкость с резким неприятным запахом; смешивается с водой и органическими растворителями.
Пиридин — слабое основание, дает соли с сильными минеральными кислотами, легко образует двойные соли и комплексные соединения.
Электронное строение молекулы пиридина сходно со строением бензола. Атомы углерода и азота находятся в состоянии sp2-гибридизации. Все σ-связи C–C, C–H и C–N образованы гибридными орбиталями, углы между ними составляют примерно 120°. Поэтому цикл имеет плоское строение. Шесть электронов, находящихся на негибридных р-орбиталях, образуют π-электронную ароматическую систему.
Из трех гибридных орбиталей атома азота две образуют σ-связи С–N, а третья содержит неподеленную пару электронов, которые не участвуют в π-электронной системе. Поэтому пиридин, подобно аминам, проявляет свойства основания. Его водный раствор окрашивает лакмус в синий цвет. При взаимодействии пиридина с сильными кислотами образуются соли пиридиния.
Пиридин проявляет свойства, характерные для третичных аминов: образует N-оксиды, соли N-алкилпиридиния, способен выступать в качестве сигма-донорного лиганда.
В тоже время пиридин обладает явными ароматическими свойствами. Однако наличие в кольце сопряжения атома азота приводит к серьёзному перераспределению электроннойплотности, что приводит к сильному снижению активности пиридина в реациях электрофильного ароматического замещения. В таких реакциях реагируют преимущественно мета-положения кольца.
Принципиальным отличием пиридина от бензола является то, что в силу большей электроотрицательности азота по сравнению с углеродом в случае пиридина в наборе предельных структур, описывающих распределение p-электронной плотности, значителен вклад структур с разделенными отрицательным и положительным зарядами:
Из их рассмотрения видно, что отрицательный заряд локализован на атоме азота, а положительный распределен в основном между атомами углерода в положениях 2,4 и 6 (a- и g-положениях). В связи с этим пиридин относят к электронодефицитным ароматическим гетероциклам, в отличие от рассмотренных выше фурана, пиррола и тиофена. Это означает, что ядро пиридина как ароматическая система дезактивировано по отношению к электрофильной и, наоборот, активировано по отношению к нуклеофильной атаке по сравнению с бензолом.
Однако наличие у атома азота неподеленной пары электронов и избыточной p-электронной плотности делает его весьма активным центром атаки электрофилом, тем более, что формирование при этом s-связи не затрагивает ароматическую систему. Таким образом, пиридин является активным N-нуклеофилом, и это его свойство всегда реализуется первоначально при электрофильной атаке.
Другие возможные направления реакции, связанные с проявлением пиридином С-нуклеофильности – электрофильная атака по атомам углерода, – крайне затруднены и для их реализации требуются весьма жесткие условия. Помимо указанного выше электронодефицитного характера p-электронной системы, в рамках общего подхода к качественному объяснению закономерностей электрофильного замещения в ароматическом ядре это следует связать с тем, что присутствие в составе цикла азота, более электроотрицательного, чем атом углерода, дестабилизирует промежуточно образующийся катионный s-комплекс.
Таким образом, пиридин сочетает свойства весьма активного n-нуклеофила и существенно дезактивированного p-нуклеофила. Как будет видно из приведенных ниже примеров, товар, легко образующийся в результате электрофильной атаки по атому азота, часто неустойчив и его образование является хотя и кинетически предпочтительным, но обратимым процессом. В отличие от этого, электрофильная атака по атомам углерода протекает намного труднее, но приводит к образованию более устойчивых продуктов замещения, термодинамически предпочтительных. Вследствие этого многие реакции производных пиридина удается проводить в условиях кинетического, то есть по гетероатому, или термодинамического, то есть по атомам углерода кольца, контроля, что роднит их с аналогичными реакциями оксиаренов и ароматических аминов.
Как уже отмечалось ранее, пиридин является основанием и протонируется с образованием устойчивых пиридиниевых солей. Аналогично происходит N-алкилирование пиридина галоидными алкилами, приводящее к алкилпиридиниевым солям. К подобным реакциям с электрофилами по неподеленной паре электронов атома азота можно отнести и окисление надкислотами с образованием пиридин N-оксида.
Подобным образом осуществляется взаимодействие пиридина с бромом с образованием N-бромпиридиниевой соли – пербромида пиридинийбромида, и с олеумом при охлаждении с образованием пиридинсульфотриоксида.
Реакции хлорангидридов карбоновых кислот с пиридином происходит аналогичным образом. Однако образующаяся N-ацилпиридиниевая соль является настолько активным электрофильным, в данном случае ацилирующим реагентом, что не может быть выделена в свободном состоянии.
Для пиридина характерны реакции ароматического нуклеофильного замещения, протекающие преимущественно по орто-пара положениям кольца. Такая реакционная способность свидетельствует о электроннодефицитной природе пиридинового кольца, что может быть обобщено в следующем эмпирическом правиле: реакционная способность пиридина как ароматического соединения примерно соответствует реакционной способности нитробензола.
Пиридин проявляет свойства ароматического соединения, но, в отличие от бензола, с трудом вступает в реакции электрофильного замещения — нитруется, сульфируется и бромируется лишь около 300 °С с образованием преимущественно b-производных. Нуклеофильное замещение происходит легче, чем в бензоле.
Так, пиридин с NaNH2 даёт a-аминопиридин, с KOH — a-оксипиридин. Пиридин восстанавливается натрием в спирте или H2 над Ni при 120 °С до пиперидина. При действии, например, оснований на соли пиридиния пиридиновое кольцо разрывается с образованием глутаконового диальдегида HOCCH = CHCH2COH или его производных.
С неорганическими кислотами образует устойчивые соли, с алкилгалогенидами -пиридиния соли, с галогенидами металлов, SO2, SO3, Br2, H2O - комплексные соединения.
Электрофильное замещение протекает с большим трудом (пиридин по способности к электрофильному замещению близок к нитробензолу) и идет в положение 3. Большинство этих реакций протекает в кислой среде, в которой исходным соединением является уже не сам пиридин, а его соль.
Наряду с основными свойствами пиридин проявляет свойства ароматического соединения. Однако его активность в реакциях электрофильного замещения ниже, чем у бензола. Это объясняется тем, что азот как более электроотрицательный элемент оттягивает электроны на себя и понижает плотность электронного облака в кольце, в особенности в положениях 2, 4 и 6 (орто- и пара-положения).
Поэтому, например, реакция нитрования пиридина проходит в жестких условиях (при 300 °C) и с низким выходом. Ориентирующее влияние атома азота на вступление нового заместителя при электрофильном замещении в пиридине подобно влиянию нитрогруппы в нитробензоле: реакция идет в положение 3.
Как и бензол, пиридин может присоединять водород в присутствии Катализатора с образованием насыщенного соединения пиперидина.
Пиперидин проявляет свойства вторичного амина (сильное основание).
Пиридин нитруется лишь под действием NaNO3 или KNO3 в дымящей H2SO4 при температурре 300 0C, образуя с небольшим выходом 3-нитропиридин; сульфируется олеумом в присутствии сульфата Hg при 220-2700C до пиридин-3-суль-фокислоты.
При действии на пиридин ацетата ртути при 1550C образуется 3-пиридилмеркурацетат; при более высоких температурах - ди- и полизамещенные производные.
Действие Br2 в олеуме при 3000C приводит к смеси 3-бром- и 3,5-дибром-пиридинов. При более высокой температуре (около 5000C) реакция идет но радикальному механизму; продукты реакции - 2-бром- и 2,6-дибромпиридины.
К радикальным реакциям относится и взаимодействие пиридина с фенилдиазонийгидратом (реакция Гом-берга-Бахмана-Хея), в результате чего образуется смесь, содержащая 55% 2-фенил-, 30% 3-фенил- и 15% 4-фенил-пиридина.
Нуклеофильное замещение в пиридине протекает по положениям 2 и 4 и легче, чем в бензоле, например, синтез 2-аминопиридина при взаимодействии пиридина с амидом натрия. (Чичибабина реакция).
Пиридин, как правило, устойчив к окислителям, однако при действии надкислот легко образует N-оксид пиридина, в котором электронная плотность на атомах С-2 и С-4 повышена по сравнению с пиридином.
При 300 0C под действием FeCl3 пиридин окисляется в смесь изомерных дипиридилов общей формулы C5H4N—C5H4N.
Каталитическое гидрирование в присутствии Pt или Ni, восстановление Na в спирте, а также электрохимическое восстановление приводит к пиперидину (последний способ применяется в промышленности). Более жесткое восстановление пиридина сопровождается расщеплением цикла и дезаминированием.
Нитрование пиридина происходит при действии нитрата калия и серной кислоты при 370 °С, приводя к b-нитропиридину. Сульфирование пиридина проводят олеумом в присутствии сульфата ртути при 220 °С, бромирование можно осуществить действием раствора брома в олеуме при 300 °С. Ввести второй заместитель в кольцо таким способом не удается. Пиридин не вступает в реакции Фриделя-Крафтса.
В химии пиридина вообще, и в той части, которая касается его функционализации с помощью реакций электрофильного замещения, большое значение имеет возможность его превращения в N-окись. Рассмотрим электронное строение этого соединения.
Анализ этих резонансных структур приводит к удивительному выводу, что N-оксидная группа может выступать по отношению к p-электронной системе кольца и как донор (верхний ряд структур), и как акцептор электронов, то есть она может способствовать протеканию как реакций электрофильного замещения по a и g-положениям, так и присоединению нуклеофила по тем же положениям! Что же наблюдается на самом деле?
Реально проявляемое этой группой электронное влияние зависит от природы реагента. Нитрование N-окиси пиридина протекает значительно легче, чем для самого пиридина, – при действии смеси дымящей азотной кислоты и серной кислоты при 90 °С, приводя к g-нитропроизводному с выходом 90%, что находится в соответствии с активирующим влиянии N-оксидной группы. В отличие от этого реакция сульфирования происходит в условиях, близких к условиям сульфирования самого пиридина, приводя к b-сульфокислоте. Такое направление реакции сульфирования объясняют координацией SO3 по атому кислорода N-оксидной группы, превращающей эту группу в акцептор и, следовательно, мета-ориентант.
Превращение пиридина в его N-окись, проведение с ней реакций электрофильного замещения и последующее восстановительное удаление N-оксидного атома кислорода является общим подходом к синтезу широкого круга функционально замещенных производных пиридина, которые не могут быть получены непосредственно из пиридина. Так, восстановление N-окиси g-нитропиридина трифенилфосфином приводит к удалению N-оксидного атома кислорода, что позволяет получать 4-нитропиридин с хорошим выходом. При восстановлении N-окиси g-нитропиридина железом в уксусной кислоте происходит одновременное восстановление нитрогруппы и N-оксидной группы, приводящее к 4-аминопиридину. Как отмечалось ранее, N-оксидная группа облегчает и протекание реакций нуклеофильного замещения. Так при взаимодействии N-окиси g-нитропиридина с хлористым водородом или бромистым водородом образуется N-окись g-галоидзамещенного пиридина (предложите механизм этой реакции), последующая реакция с PCl3 к отщеплению N-оксидной группы.
При взаимодействии N-окиси пиридина с металлоорганическими соединениями происходит присоединение преимущественно в положение 2, то есть в этой реакции N-оксидная группа действительно активирует указанное положение по отношению к нуклеофильной атаке. После обработки реакционной смеси водой образуются 2-замещенные производные пиридина с высоким выходом.
При взаимодействии пиридин N-оксида со щелочами в присутствии кислорода воздуха (окислитель) происходит образование a-гидроксипиридиноксида. Интересно отметить, что это соединение существует в таутомерном равновесии с N-гидроксипиридоном.
Еще более легко взаимодействуют с нуклеофильными реагентам алкилпиридинивые соли.
Взаимодействие пиридиниевых солей с нуклеофильными реагентами может приводить и к размыканию кольца. Так реакция йодида метилпиридиния с анилином приводит к ациклической сопряженной гетеротриеновой системе. Эта реакция имеет препаративное значение.
Сам пиридин также способен вступать в реакции нуклеофильного присоединения но, естественно, в более жестких условиях. Из этих превращений наибольшее препаративное значение имеет реакция Чичибабина – взаимодействие с амидом натрия при 130 °С. Эта реакция происходит по механизму присоединения-отщепления и товаром ее является a-аминопиридин. При взаимодействии пиридина с амидом калия наряду с a-аминопиридином образуется также g-аминопиридин.
При нагревании до 400 °С пиридин реагирует с КОН с образованием a-гидроксипиридина, реакция с фениллитием происходит при 110 °С в течение 8 часов и после обработки водой приводит к a-фенилпиридину.
Восстановление пиридина и его производных происходит либо при действии металлического натрия в спирте, либо в условиях каталитического гидрирования. При этом образуются гексагидропроизводные пиридина, а в случае самого пиридина – пиперидин.
b-Аминопиридин при диазотировании образует достаточно устойчивые диазониевые соли, которые могут вступать в обычные, для этого класса соединений превращения как с выделением, так и без выделения азота. В отличие этого, a- и g-аминопиридины образуют соли диазония с трудом, и сами эти соли весьма нестабильны.
Интересно провести параллель между способностью к существованию в таутомерной оксоформе гидроксипиридинов и гидроксиаренов. Формально процесс установления такого равновесия в производных пиридина и бензола должен протекать по одному и тому же механизму и заключается в переносе протона от гидроксигруппы к ароматическому или гетероароматическому кольцу. Этот процесс не является синхронным а протекает в две стадии, первая из них – депротонирование, происходит с участием растворителя или еще одной молекулы арена и протекает, естественно, тем легче, чем более сильной кислотой является гидроксильная группа. Учитывая электронодефицитный характер пиридинового ядра можно утверждать, что кислотность гидроксипиридинов заметно выше кислотности гидроксиаренов и, следовательно, активационный барьер в случае производных пиридина будет ниже. Вторая стадия – протонирование. Поскольку неподеленная пара электронов атома азота в пиридиновом кольце доступна для электрофильной атаки, в частности для протонирования, а на самом атоме азота существует частичный отрицательный заряд (ср. стр. 43), можно полагать, что и эта стадия должна осуществляться более легко в случае производных пиридина. Рассмотрим, к чему должны приводить эти превращения в зависимости от позиции гидроксигруппы в пиридиновом кольце.
Как видно из представленной схемы, в случае a- и g-гидроксипиридинов последовательность стадий протонирования-депротонирования приводит к кетоформе, при b-расположении гидроксигруппы такое превращение невозможно – результатом его является образование цвиттер-иона. Действительно, b-гидроксипиридин существует именно в этой форме, что видно из его аномально высокой температуре плавления и низкой растворимости в органических растворителях. Разумеется, как в случае гидроксиаренов, так и в случае гидроксипиридинов рассматриваемое превращение приводит к потере молекулой ароматичности, но по причинам, указанным выше, это таутомерное равновесие в значительно большей мере характерно для производных пиридина.
Следует отметить, что при введении в ароматическое кольцо дополнительных донорных групп, облегчающих протонирование, кето-енольное таутомерное равновесие реализуется и для гидроксиаренов. Так, флероглюцин – 1,3,5-тригидроксибензол – существует преимущественно в кетоформе.
Пиридин — более слабое основание, чем алифатические амины (Кb = 1,7.10-9). Его водный раствор окрашивает лакмус в синий цвет:
При взаимодействии пиридина с сильными кислотами образуются соли пиридиния:
Ароматические свойства. Подобно бензолу, пиридин вступает в реакции электрофильного замещения, однако его активность в этих реакциях ниже, чем бензола, из-за большой электроотрицательности атома азота. Пиридин нитруется при 300 °С с низким выходом:
Атом азота в реакциях электрофильного замещения ведет себя как заместитель 2-го рода, поэтому электрофильное замещение происходит в мета-положение.
В отличие от бензола, пиридин способен вступать в реакции нуклеофильного замещения, поскольку атом азота оттягивает на себя электронную плотность из ароматической системы, и орто-пара-положения по отношению к атому азота обеднены электронами. Так, пиридин может реагировать с амидом натрия, образуя смесь орто- и пара-аминопиридинов (реакция Чичибабина):
При гидрировании пиридина образуется пиперидин, который представляет собой циклический вторичный амин и является гораздо более сильным основанием, чем пиридин:
Гомологи пиридина по свойствам похожи на гомологи бензола. Так, при окислении боковых цепей образуются соответствующие карбоновые кислоты: