Цитратная терапия при мочекаменной болезни
Проблема лечения мочекаменной болезни (МКБ) остается одной из самых актуальных и сложных в современной урологии. Распространенность мочекаменной болезни среди взрослого населения планеты составляет 1-3 % [3, 5, 14]. В структуре урологической патологии МКБ занимает второе место по частоте встречаемости после неспецифических воспалительных заболеваний и составляет 30-45 % от общего числа урологических больных. Количество госпитализированных больных с уролитиазом превышает 50 % от общего числа стационарных пациентов. Заболеваемость мочекаменной болезнью среди взрослого населения Украины растет и в 2006 году составила 658 на 100 000 населения [3, 13].
Частота рецидивов МКБ в течение первых 3 лет после лечения составляет 53 %, из них 90-95 % фиксируются на первом году наблюдения. В отдаленном периоде наблюдения частота рецидивного камнеобразования достигает 77 % [5, 7]. Ураты и оксалаты составляют основную массу мочевых камней. 70-85 % конкрементов мочевых путей содержат соли щавелевой кислоты [2].
Цельная моча является перенасыщенным солевым раствором. Присутствие в моче ингибиторов камнеобразования блокирует процесс кристаллизации мочевых солей. Цитрат является одним из важнейших природных ингибиторов, содержащихся в моче. Гипоцитратурия в сочетании с гиперурикозурией и гипероксалурией являются патологическими состояниями, при которых резко увеличивается риск образования камней в мочевых путях, особенно при низких значениях рН мочи [12]. По данным ряда авторов, частота гипоцитратурии при нефролитиазе составляет от 19 до 63 % [9, 26].
Экскреция цитрата с мочой зависит от состояния кислотно-щелочного баланса. При метаболическом ацидозе содержимое просвета нефронов имеет резко кислую реакцию, что ведет к усилению окисления цитрата в митохондриях эпителия канальцев, снижению его цитозольной фракции. Это приводит к усилению реабсорбции цитрата и уменьшению его количества в моче, т.е. к гипоцитратурии [26].
Гипокалиемия, вызывая интрацеллюлярный ацидоз, тем же механизмом также приводит к снижению экскреции цитрата [24]. Органические кислоты, такие как сукцинат, малат, фумарат стимулируют интраренальный синтез цитрата, выступая как субстрат. Показатель нормы для экскреции цитрата с мочой составляет не менее 320 мг в сутки, независимо от пола и возраста [9, 14].
Понятие хемотерапии МКБ и профилактики повторного камнеобразования не являются новыми [1]. Литолиз мочевых камней достигается путем алкализации мочи. Множество терапевтических средств разного механизма действия, включая гидрохлортиазид, целлюлозы фосфат, аллопуринол, ортофосфат, препараты лития, магния и цитрат, использовались с этой целью. Натриевые соли лимонной, уксусной и других органических кислот широко использовались для лечения мочекислого уролитиаза. Традиционно больным с уратурией рекомендовали лимоны. Суждение о целебном эффекте лимонной кислоты основано на ее способности образовывать с ионами кальция комплексные соли, растворимые в воде [9].
Основные трудности при растворении камней связаны с тем, что препарат, растворяющий камень in vitro, в клинических условиях агрессивно воздействует на слизистые оболочки мочевых путей. Также необходимо учесть, что большинство камней имеют смешанный химический состав, что ведет к растворению только части камня [14]. Доставка препарата к камню возможна двумя путями: или приемом per os (нисходящий литолиз), или введением в лоханку почки через мочеточниковый катетер (восходящий литолиз).
Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации урологов, пероральная хемолитическая терапия является не только полезным дополнением к экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии (ЭУВЛ), чрескожной нефролитотрипсии, эндоуретеролитотрипсии или открытому хирургическому вмешательству для более полного удаления фрагментов конкрементов, но и терапевтической альтернативой для удаления камней, состоящих из мочевой кислоты [22]. Высокая концентрация уратов и низкий уровень рН определяют формирование конкрементов из мочевой кислоты. Важной профилактической мерой образования уратов является употребление большого количества жидкости для обеспечения суточного диуреза свыше 2 л. Решающим фармакологическим моментом является алкализация мочи с помощью 3-7 ммоль цитрата калия или 9 ммоль цитрата натрия-калия 2-3 раза в сутки. Если уровень мочевой кислоты в крови и моче повышен, лечение дополняется назначением аллопуринола в суточной дозе 300 мг. Для растворения камней мочевой кислоты рекомендуется назначать 6-10 ммоль цитрата калия или 9-18 ммоль цитрата натрия-калия трижды в день, а также 300 мг/сут аллопуринола даже при нормальном уровне мочевой кислоты [29].
До недавнего времени считалось, что только камни из мочевой кислоты подвергаются литолизу цитратом, поэтому противопоказанием к цитратной терапии (ЦТ) расценивалось обнаружение на обзорной урограмме даже малоинтенсивной тени камня почки, свидетельствующей о смешанном его составе [9].
В отличие от уратов, для кристаллизации которых обязательна высокая кислотность мочи, оксалаты кальция выпадают при любом значении рН, чаще - при 5,4-6,6. Предполагается, что нарушения щавелевокислого обмена малозначимы для развития МКБ. Гораздо большее значение имеет нарушение кальциевого обмена, то есть сам кальций, а не кислотный радикал [12].
В группе добровольцев и больных МКБ исследованы физико-химические механизмы профилактики оксалатного уролитиаза [17]. Доказано, что ощелачивание мочи за счет перорального лечения препаратом Уралит-У дозо-зависимо вызывает три эффекта:
1. Нейтрализацию или ощелачивание мочи.
2. Увеличение выведения цитрата с мочой.
3. Уменьшение общей концентрации кальция в моче.
Количество цитрата, выводимого с мочой, может быть существенно увеличено за счет перорального ощелачивания мочи. Смещение рН мочи на 1,5 единицы из кислого в нейтральный или щелочной диапазон в среднем увеличивает экскрецию цитрата на 100 %. Параллельно происходит уменьшение общей экскреции кальция на 30 %. Степень насыщения мочи солями кальция определяется фракцией «ионизированного» кальция, с ростом которой снижается растворимость кальция оксалата в моче.
Ионизация кальция существенно уменьшается при смещении рН из кислого в нейтральный диапазон. Согласно исследованиям, проведенным на 10 здоровых добровольцах, доля ионизированного кальция составляла 38,0 + 5,0 % при рН 5,3 и 23,0 + 6,0 % при рН 7,0. У 12 нелеченных пациентов с рецидивом оксалатного уролитиаза среднее значение рН мочи составляло 5,8 + 0,4, при этом доля ионизированного кальция была 46,0 + 6,0 %, что значительно выше, чем у здоровых контрольных лиц.
12 пациентов принимали Уралит-У на протяжении 14 дней. Дневная доза, разделенная на 3 приема, составляла 8,25-12,5 г/день, что соответствовало дополнительному приему 1,25-1,4 ммоль основания/кг массы тела.
В результате лечения достоверно изменились следующие показатели. Уровень общего кальция снизился с 2,3 + 1,1 ммоль/л до 0,6+0,2 ммоль/л, что составило 73 %. Концентрация цитрата возросла на 90 % и составила 2,4 + 1,0 ммоль/л при исходном уровне 1,3 + 0,9. Содержание активного иона кальция оксалата до лечения составляло 4,2х10 -7 моль 2 /л 2 , что в 4 раза превышает значение растворимости кальция оксалата. Под влиянием ощелачивания мочи его величина составила 1,1х10 -7 моль 2 /л 2 , что приближается к значению полной растворимости (1,0х10 -7 ).
В последние годы цитратные смеси все чаще рекомендуются как наиболее эффективные для лечения кальциевого нефролитиаза [2, 15, 30]. Экспериментально доказано, что цитрат угнетает рост и агрегацию кристаллов кальция оксалата в различных неорганических водных растворах [31]. Наблюдение за больными, принимающими цитрат калия в течение 1 года, выявило значительное снижение экскреции кальция с тенденцией к усилению этого эффекта. Случаи МКБ уменьшились до 0,6 на пациента в год [18]. После 3-летней терапии нефролитиаза цитратами 70 % больных полностью избавились от камней [20].
В результате рандомизированного, двойного слепого исследования применения цитрата калия при кальциевом нефролитиазе установлено, что в исследовательской группе частота камнеобразования уменьшилась с 1,2 + 0,6 до 0,1 + 0,2 на пациента в год. 72 % пациентов освободились от камня. В остальных 28 % случаев уровень камнеобразования снизился [16].
Hallson P.C. и соавторы [23], используя цитрат, обнаружили уменьшение количества не только оксалата кальция, но и фосфата кальция, преципитированных из цельной человеческой мочи. Имеются указания на повышение растворимости в моче комплексных магний-аммониевых фосфатов под влиянием цитрата [4].
Яркой демонстрацией преимуществ хемотерапии перед другими методами лечения МКБ является исследование, проведенное у 67 больных мочекислым нефролитиазом [19]. Применяя Уралит-У в комбинации с аллопуринолом, авторам удалось полностью растворить 93 из 107 (86,9 %) конкрементов, в том числе коралловидных. Еще 6 камней (5,6 %) отошли самостоятельно после уменьшения их размеров. Терапия длилась от 6 до 12 месяцев и требовала высокого уровня комплаентности пациентов и УЗИ-контроля. 8 камней, которые пришлось удалять хирургическим путем или ЭУВЛ, были смешанными уратно-оксалатными камнями.
Как известно, задержка фрагментов конкремента в почке после ЭУВЛ остается основным недостатком этого метода. Эта проблема особенно остра, когда определенные анатомические отклонения и/или расположение камня в нижней почечной чашке препятствуют выведению отломков из почек [21, 27, 30]. У 50% пациентов можно ожидать повторного образования конкрементов, в 15 % случаев рецидив МКБ происходит в течение первого года после ЭУВЛ [25]. Более того,парадокс состоит в том, что ЭУВЛ, которая сумела преодолеть большинство недостатков других хирургических методов, в то же время увеличивает вероятность повторного возникновения камней почек [32].
Одним из подходов для предупреждения и снижения уровня повторного камнеобразования является применение хемотерапии. Экспериментально in vitro проведена оценка способности натрий-калия цитрата (Уралит-У) угнетать образование и рост кристаллов оксалата кальция на поверхности фрагментов камней, отошедших у пациентов после ЭУВЛ [32]. Установлено, что Уралит-У дозо-зависимо угнетает осаждение новых кристаллов оксалата кальция в искусственной моче при концентрации последнего выше 2 ммоль/л, что достижимо при терапевтическом применении.
В отсутствии цитрата после инкубации отломков в растворе на протяжении 3 часов вес фрагментов возрос на 4,3 %. Может показаться, что это относительно небольшое увеличение камней. Но если учесть, что у большого процента пациентов отломки конкрементов остаются в почках в контакте с перенасыщенной мочой на протяжении месяцев после проведения ЭУВЛ, становится понятным, что этот процесс является клинически значимым. Электронные микрофотографии отчетливо показали вновь сформированные кристаллы кальция оксалата на поверхности всех камней. Электронная микроскопия в то же время позволила установить, что концентрация цитрата 10 ммоль/л способна вызывать эффект «вытравливания» поверхности фрагментов, то есть их растворение. Авторы сделали вывод, что применение цитратов может служить эффективной профилактикой формирования новых почечных камней.
Имеются сообщения об использовании цитратных препаратов как перед сеансом ЭУВЛ [2, 8], так и после литотрипсии [6, 10, 11]. Усиление лечебного эффекта связывают с увеличением суммарной поверхности фрагментов камня и сглаживанием их контуров.
А.В.Люлько и соавт. [10] проведено комплексное лечение 45 больных с уратным и оксалатным нефролитиазом с использованием ЭУВЛ и литолитической цитратной терапии, которая назначалась за 10 дней до проведения литотрипсии и продолжалась 1 месяц после процедуры. Установлено, что комплексное лечение ускоряет разрушение камней, сокращает время дробления, количество импульсов, общие затраты энергии на единицу объема камня, ускоряет отхождение фрагментов. Лучшие результаты получены в группе больных с уратным литиазом, чем с оксалатным.
Дзюрак В.С. и соавт. [7] изучили возможности цитратной терапии для профилактики повторного камнеобразования у больных оксалатным нефролитиазом. Установлено, что у больных с самостоятельным отхождением камня коррекция указанных параметров до физиологической нормы наступает через 2 месяца лечения, тогда как после применения малоинвазивных и хирургических методик удаления камня нормализация изучаемых величин наблюдалась только через 6 месяцев противорецидивной ЦТ. Отсюда авторы делают вывод о минимальной длительности курсов метафилактической цитратной терапии - 2 и 6 месяцев соответственно. Кроме того, установлено, что экскреция цитрата, независимо от метода освобождения верхних мочевых путей от камня, достоверно увеличивается во время получения ЦТ и остается высокой еще 10 дней после курса лечения. Это дало основание авторам предложить рациональную цитратную терапию десятидневными циклами с последующими десятидневными перерывами на протяжении одного года после освобождения от камня. Впечатляет разница в эффективности лечения исследовательской и контрольной групп: 1,9 % и 9,4 % рецидивного камнеобразования соответственно.
Таким образом, цитратная терапия является неинвазивным методом лечения и метафилактики МКБ, который осуществляется двумя механизмами: воздействием непосредственно на камень и на процесс камнеобразования без механического повреждения почки, присущего другим методикам лечения заболевания. Хемотерапия должна сочетаться с диетотерапией, водным питьевым режимом (2-3 л жидкости) и, при необходимости, - фитотерапией и коррекцией пуринового обмена аллопуринолом. Во время лечения рекомендуется принимать, в связи с возможным дефицитом, до 2 г калия. Уменьшение размеров или исчезновение камня оценивают не раньше, чем через 4 месяца непрерывного лечения [9]. Важно понимание процесса литолиза, как сложного биохимического механизма с участием энзимных систем организма. Растворяет камни не сам цитрат. Происходит замещение водорода гидроксильных групп пуринового ядра во 2 и 6 положениях на щелочные металлы, преимущественно калий, поступающий из цитрата, в результате чего образуются растворимые соли мочевой кислоты [12].
По мнению Н.К.Дзеранова и соавт. [4], на современном уровне знаний об МКБ цитратная терапия представляет собой научно обоснованный подход к лечению уратного и оксалатного нефролитиаза и является самым эффективным и приемлемым методом метафилактики. В лечении уратного нефролитиаза, когда удается растворить до 60 % мочекислых камней, ее можно считать «золотым стандартом». Отсутствие эффекта от лечения нефролитиаза цитратными препаратами, приводящее к прекращению терапии, связано со следующими факторами:
1. Не удается добиться оптимального значения рН мочи.
2. Отсутствует эффект от терапии в течение 4 месяцев.
3. Рецидивируют обострения пиелонефрита.
4. В результате смещения камня развивается обструктивная уропатия.
5. Рецидивирует макрогематурия.
6. Болевой синдром снижает качество жизни и/или лишает больного трудоспособности.
В связи с успешностью нисходящего литолиза вызывает интерес препарат Уралит-У («Madaus», Германия). В 1 мерной ложке препарата, вмещающей 2,5 г, содержится 2,4 г гексакалий-гексанатрий-тригидропентацитратного комплекса в виде гранул для перорального применения. Дозу препарата подбирают индивидуально для каждого больного, определяя величину рН мочи с помощью полосок лакмусовой бумаги и растворяя в воде или фруктовом соке. Суточная доза колеблется в значительных пределах от 5 до 15 г препарата. Доза считается правильно подобранной, если трижды измеренное значение рН мочи перед приемом препарата находятся в пределах 6,2-7,0 для мочекислых и 6,2-7,4 для камней, содержащих кальций.
У кардиологических больных необходимо учитывать поступление в организм с суточной дозой препарата в среднем 1,5 г калия и 0,9 г натрия. Учет калия важен для пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих сердечные гликозиды. Избыток натрия нежелателен во время бессолевой диеты при гипертонической болезни и другой кардиопатологии. Уралит-У не противопоказан при компенсированной стадии почечной недостаточности без задержки калия в организме. Препарат не содержит углеводов и может назначаться при сопутствующем сахарном диабете. Побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта в виде отрыжки, изжоги, метеоризма, боли в животе и диареи встречаются редко, непродолжительны и не требуют отмены препарата [34].
Целью нашей работы было изучение эффективности применения Уралит-У для консервативного лечения мочекислого нефролитиаза и включения его в комплекс терапевтических мероприятий после ЭУВЛ мочекислых и смешанных уратно-оксалатных конкрементов.
Материалы и методы. Исследование проведено у 30 больных с уратными и смешанными уратно-оксалатными камнями почек, среди которых было 16 (53,3 %) женщин и 14 (46,7 %) мужчин. Средний созраст пациентов составил 47 + 6,3 лет. Длительность заболевания МКБ от первого обращения за медицинской помощью в среднем составила 3,9 лет. Всем больным проведено общеклиническое обследование согласно действующих стандартов обследования больных МКБ [33]. Выполняли УЗ-исследование, обзорную и экскреторную урографию, при необходимости, - радиоизотопную ренографию. Также определяли диурез и проводили рН-метрию средней порции утренней мочи [7]. Впервые выявленные камни наблюдались у 26 (86,7 %) больных, рецидивные - у 4 (13,3 %) пациентов. В 9 (30,0 %) случаях размеры камня были до 1,0 см, у 14 (46,7 %) - 1,1-1,5 см и у 7 (23,3 %) пациентов - 1,6-2,0 см.
У 20 больных с мочекислыми камнями почек консервативное лечение проводили, используя нисходящий литолиз препаратом Уралит-У. У 10 больных со смешанными уратно-оксалатными камнями Уралит-У применяли после ЭУВЛ камня почки с целью как литолиза оставшихся фрагментов, так и ранней метафилактики рецидивов нефролитиаза. Доза подбиралась индивидуально, составляя в среднем 10 г/сутки, и распределялась на два-три приема.
Всем больным назначался курс лечения, который включал симптоматическую медикаментозную терапию, фитотерапию, диетотерапию с ограничением продуктов, богатых на ураты и оксалаты, питьевой режим.
Период лечения составлял 4 месяца [4, 9]. Контрольные обследования для оценки эффективности цитратной терапии проводились с интервалом 2 мес. Кроме общеклинических параметров, эффективность лечения оценивалась путем определения рН мочи, суточного диуреза, проведения эхосканирования почек и мочевых путей.
Результаты и их обсуждение. Анализ клинических показателей свидетельствовал, что в группе консервативного лечения нефролитиаза уже через 2 месяца цитратной терапии препаратом Уралит-У произошло значительное улучшение общего состояния у 24 (80,7 %) больных, уменьшилась боль в поясничной области, снизилась частота эпизодов макрогематурии. К концу лечения у 17 (85,0 %) пациентов отсутствовали клинические симптомы МКБ и сонографические признаки нарушения уродинамики. У всех больных размеры камня уменьшились, вплоть до полного растворения у 9 больных (45,0 %). У 8 больных (40,0 %) сонографически документировано уменьшение размеров камня с перспективой их дальнейшего растворения при продлении сроков хемотерапии.
У 3 больных не удалось добиться эффекта от проводимой терапии. Лечение пришлось прекратить из-за невозможности установить оптимальное значение рН мочи у 1 больного; частых рецидивов пиелонефрита в связи со смещением камня и окклюзией лоханочно-мочеточникового сегмента - у 1 больного. 1 пациент отказался от консервативной терапии, как таковой, в связи с выраженным болевым синдромом и рецидивирующей макрогематурией, существенно снижавшими качество его жизни и трудоспособность.
Отмечена позитивная динамика показателей общего анализа мочи уже через 2 месяца с начала терапии (табл. 1).