Синтез и фунгицидная активность замещенных пиридинилметанолов Кузенков Александр Владимирович
Вред, приносимый грибами ежегодно, оценивается во всем мире миллиардами долларов. Грибы разрушают древесину и текстиль, портят и отравляют своими метаболитами продукты питания. Есть виды, паразитирующие на человеке и животных, вызывающие многочисленные, иногда смертельно опасные заболевания. Грибы-паразиты растений каждый год собирают с нас дань в размере, по крайней мере, 1/8 мирового урожая сельскохозяйственной продукции.
Деятельность грибов время от времени приводит к катастрофическим последствиям. Возбудитель фитофтороза картофеля (Phytophthora infestans), завезенный в Европу в 1840 г. из Перу, в течение нескольких лет распространился на всей европейской территории, включая Польшу и Россию. Эпифитотия фитофтороза в 1845—1850 гг. привела к потере практически всего урожая картофеля и вызвала страшный голод, из-за которого особенно пострадала Ирландия: в ней погибло более 1 млн человек, а 2,5 млн вынуждены были эмигрировать в Америку. Практически все картофельные посадки в Ирландии погибли летом 1846 г. в течение одной недели, что стало катастрофой для местных крестьян, питавшихся почти исключительно картофелем. С картофельным голодом может сравниться голод в Беигалии (Индия) в 1943 г., вызванный вспышкой гсльминтоспориоза риса (возбудитель Helminthosporium oryzae), унесший 2 млн жизней. Отравления спорыньей (Claviceps purpurea), паразитирующей на ржи, в средние века носили массовый характер и по масштабам и количеству смертей не отстают от эпидемий холеры и чумы. Отравления алкалоидами спорыньи, называемые эрготизмом
5 (от фр. ergot спорынья), известны в двух формах: гангренозной ("антонов огонь" по названию ордена св. Антония, в задачи которого входило лечение людей, пораженных этим заболеванием), при которой нарушается кровоснабжение конечностей, и конвульсивной ("злые корчи"), связанной с действием метаболитов гриба на нервную систему. Только в 1777 г. была раскрыта причина этой болезни и число жертв "скрытого огня, съедающего конечности и тело", удалось резко сократить. Заболевания эрготизмом, в том числе и со смертельным исходом, наблюдались неоднократно даже во второй половине XX в. в благополучной Европе.
Вторжения грибов способны менять экономику стран и природные ландшафты. В XIX в. на о. Цейлон погибли от ржавчины кофейные плантации,и на их месте теперь выращивают знаменитый чай. Зато кофе растят в Латинской Америке, которая, в свою очередь, до начала XX в. была основным мировым поставщиком бобов какао. Но после поражения шоколадного дерева ведьмиными метлами и гнилью плодов, производство какао в этом регионе приобрело второстепенное значение. Восточные штаты США почти полностью лишились каштановых лесов, уничтоженных Endothia parasitica (завезен из Китая), а в Великобритании голландская болезнь вяза (возбудитель — Ophyostoma иітї) за последние тридцать лет успела погубить половину вязовых насаждений. Phytophthora cynnamomi совсем недавно уничтожил несколько миллионов деревьев авокадо в южной Калифорнии и погубил десятки тысяч гектаров посадок эвкалиптов в Австралии.
На сегодняшний день много соединений применяется для борьбы с патогенными грибами. В частности, широкое распространение в сельском хозяйстве и медицине получили производные имидазола и 1,2,4-триазола.
До настоящего времени практически неизученными были пиридинилзамещенные р-азолилэтанолы. Между тем, введение пиридинового ядра несомненно повлияет на их коэффициент распределения в системе масло—вода. С другой стороны, увеличить способность вещества проникать в клетки можно не только руководствуясь коэффициентами распределения, но и используя лиганды, сходные с природными субстратами, такими как пурины и пиримидин [1].
7 При межмолекулярных взаимодействиях лекарств или пестицидов с белками пиридиновый фрагмент придаст соединению в целом ряд интересных свойств.
За счет элсктроотрицательности азота происходит изменение распределения электронной плотности всей молекулы.
Увеличивается основность соединения.
В молекуле возникает дополиительный дипольный момент.
Увеличивается гидрофильность соединения.
Ядро пиридина способно к комплексообразованию с металлами.
Свободная электронная пара азота дает возможность образования водородных связей.
Возникают электростатические взаимодействия между протонированным или нспротонированным атомом азота кольца и другими молекулами или их фрагментами.
Все это вместе создает специфические стсричсские и электронные эффекты пиридина и приводит к локальному притяжению или отталкиванию или стерическому взаимодействию с остатками аминокислот, окружающими пиридиновый фрагмент в связывающем «кармане» фермента. Кроме того, пиридин изостерен бензолу и способен взаимодействовать с ароматическими системами некоторых аминокислот. Это, в свою очередь, может привести к увеличению степени связывания всего соединения с ферментом и более эффективному его ингибированию. Увеличение растворимости и основности препарата благоприятно скажется на его распределении в биологических тканях, а значит и его концентрации в организме и его частях. В качестве примера можно привести триазолный антимикотик 2-го поколения
8 вориконазол (I), содержащий пиримидиновый фрагмент. По уровню активности и спектру действия это соединение превосходит вес известные азольные препараты, причем в отношении некоторых резистентных штаммов — в десятки раз.
Замена карбоциклического фрагмента в соединении II на пиридиновый привело к тому, что флуазифоп-бутил (III) обладает более благоприятными параметрами распределения для перемещения в растительных тканях [2]. FjC-^y о-(3- оЛ ' ОВи II Fjc^Vo-Q-o-\- OBu
Таким образом, введение в структуру р-азолилэтанолов пиридинового ядра должно существенно повлиять как на спектр их активности, так и на системные свойства соединений.
С другой стороны, и сам пиридиновый фрагмент может служить токсофором. Примером тому являются применяемые в настоящее время фунгициды паринол, пирифенокс и бутиобат.
Системные азольные антимикотики (как имидазольные так и триазолыше) метаболизируются в организме при помощи ферментной системы CYP450. И хотя их сродство к человеческому цитохрому in vitro меньше, чем к цитохрому гриба, в организме этого различия оказыватся недостаточно. При этом цитохром оказывается конкурентно ингибирован, что может привести к увеличению токсичности других лекарств [3]. Быстрый метаболизм имидазольпых препаратов в организмах млекопитающих и человека стал причиной того, что почти все они применяются только местно. Замена азолыюго ядра на пиридиновое позволит избежать нежелательных эффектов лекарств, расщепляемых цитохромом Р450 при совместном применении их с пиридиновыми ингибиторами С-14-дсмстилазы с одной стороны. С другой стороны, пиридиновое ядро обладает большей устойчивостью к гидроксилированию, и поэтому они, предположительно, будут эффективны как препараты системного действия.
Настоящая работа посвящена синтезу и изучению связи структура-активность в ряду замещенных пиридинилкарбинолов с целью поиска новых биологически активных соединений.
Автор выражает глубокую благодарность доценту кафедры ХТОС Захарычеву Владимиру Владимировичу за активную помощь при поиске темы настоящей работы, ее плодотворное обсуждение, ряд продуктивных идей и большой вклад в оформление полученных результатов.
Производные пиридина, замещенного по положению 2 или 4
До настоящего времени практически неизученными были пиридинилзамещенные р-азолилэтанолы. Между тем, введение пиридинового ядра несомненно повлияет на их коэффициент распределения в системе масло—вода. С другой стороны, увеличить способность вещества проникать в клетки можно не только руководствуясь коэффициентами распределения, но и используя лиганды, сходные с природными субстратами, такими как пурины и пиримидин [1]. При межмолекулярных взаимодействиях лекарств или пестицидов с белками пиридиновый фрагмент придаст соединению в целом ряд интересных свойств. 1. За счет элсктроотрицательности азота происходит изменение распределения электронной плотности всей молекулы. 2. Увеличивается основность соединения. 3. В молекуле возникает дополиительный дипольный момент. 4. Увеличивается гидрофильность соединения. 5. Ядро пиридина способно к комплексообразованию с металлами. 6. Свободная электронная пара азота дает возможность образования водородных связей. 7. Возникают электростатические взаимодействия между протонированным или нспротонированным атомом азота кольца и другими молекулами или их фрагментами.
Все это вместе создает специфические стсричсские и электронные эффекты пиридина и приводит к локальному притяжению или отталкиванию или стерическому взаимодействию с остатками аминокислот, окружающими пиридиновый фрагмент в связывающем «кармане» фермента. Кроме того, пиридин изостерен бензолу и способен взаимодействовать с ароматическими системами некоторых аминокислот. Это, в свою очередь, может привести к увеличению степени связывания всего соединения с ферментом и более эффективному его ингибированию. Увеличение растворимости и основности препарата благоприятно скажется на его распределении в биологических тканях, а значит и его концентрации в организме и его частях. В качестве примера можно привести триазолный антимикотик 2-го поколения вориконазол (I), содержащий пиримидиновый фрагмент. По уровню активности и спектру действия это соединение превосходит вес известные азольные препараты, причем в отношении некоторых резистентных штаммов — в десятки раз.
Методы синтеза пиридинилсодержащих кетонов
Вред, приносимый грибами ежегодно, оценивается во всем мире миллиардами долларов. Грибы разрушают древесину и текстиль, портят и отравляют своими метаболитами продукты питания. Есть виды, паразитирующие на человеке и животных, вызывающие многочисленные, иногда смертельно опасные заболевания. Грибы-паразиты растений каждый год собирают с нас дань в размере, по крайней мере, 1/8 мирового урожая сельскохозяйственной продукции.
Деятельность грибов время от времени приводит к катастрофическим последствиям. Возбудитель фитофтороза картофеля (Phytophthora infestans), завезенный в Европу в 1840 г. из Перу, в течение нескольких лет распространился на всей европейской территории, включая Польшу и Россию. Эпифитотия фитофтороза в 1845—1850 гг. привела к потере практически всего урожая картофеля и вызвала страшный голод, из-за которого особенно пострадала Ирландия: в ней погибло более 1 млн человек, а 2,5 млн вынуждены были эмигрировать в Америку. Практически все картофельные посадки в Ирландии погибли летом 1846 г. в течение одной недели, что стало катастрофой для местных крестьян, питавшихся почти исключительно картофелем. С картофельным голодом может сравниться голод в Беигалии (Индия) в 1943 г., вызванный вспышкой гсльминтоспориоза риса (возбудитель Helminthosporium oryzae), унесший 2 млн жизней. Отравления спорыньей (Claviceps purpurea), паразитирующей на ржи, в средние века носили массовый характер и по масштабам и количеству смертей не отстают от эпидемий холеры и чумы. Отравления алкалоидами спорыньи, называемые эрготизмом (от фр. ergot спорынья), известны в двух формах: гангренозной ("антонов огонь" по названию ордена св. Антония, в задачи которого входило лечение людей, пораженных этим заболеванием), при которой нарушается кровоснабжение конечностей, и конвульсивной ("злые корчи"), связанной с действием метаболитов гриба на нервную систему. Только в 1777 г. была раскрыта причина этой болезни и число жертв "скрытого огня, съедающего конечности и тело", удалось резко сократить. Заболевания эрготизмом, в том числе и со смертельным исходом, наблюдались неоднократно даже во второй половине XX в. в благополучной Европе.
Вторжения грибов способны менять экономику стран и природные ландшафты. В XIX в. на о. Цейлон погибли от ржавчины кофейные плантации,и на их месте теперь выращивают знаменитый чай. Зато кофе растят в Латинской Америке, которая, в свою очередь, до начала XX в. была основным мировым поставщиком бобов какао. Но после поражения шоколадного дерева ведьмиными метлами и гнилью плодов, производство какао в этом регионе приобрело второстепенное значение. Восточные штаты США почти полностью лишились каштановых лесов, уничтоженных Endothia parasitica (завезен из Китая), а в Великобритании голландская болезнь вяза (возбудитель — Ophyostoma иітї) за последние тридцать лет успела погубить половину вязовых насаждений. Phytophthora cynnamomi совсем недавно уничтожил несколько миллионов деревьев авокадо в южной Калифорнии и погубил десятки тысяч гектаров посадок эвкалиптов в Австралии.
На сегодняшний день много соединений применяется для борьбы с патогенными грибами. В частности, широкое распространение в сельском хозяйстве и медицине получили производные имидазола и 1,2,4-триазола.Механизм их действия заключается в ингибироваиии С-14-деметилазы гриба, как следствие этого, нарушении биосинтеза эргостерииа, что приводит к построению дефектной мембраны клетки и в итоге к её гибели. В сельском хозяйстве для защиты растений от патогенных грибов используется около 40 соединений этого класса. Большинство из имеющихся на сегодняшний день антимикотиков — это также азолсодержащие препараты и более 20 из них хорошо известны на рынке медицинских средств лечения микозов. Значительную часть азольных фунгицидов составляют