Химическая природа отдельных фармакологически активных веществ лекарственных грибов
Количество биологически активных веществ совершенно оригинальной структуры, впервые открытых в грибах различных видов, исчисляется тысячами. Мы остановимся только на некоторых примерах, касающихся отдельных, наиболее изученных видов лекарственных грибов.
Полисахариды
Общая черта, присущая базидиальным грибам, — наличие комплекса полисахаридов с противоопухолевым действием, что установлено в опытах с животными. Первые результаты модельных экспериментов на мышах с привитыми опухолями были получены ещё в конце 60-х годов XX в. японским профессором Т. Икекавой. Данные по грибным полисахаридам были собраны у 651 вида базидиальных грибов. Противоопухолевые полисахариды, изолированные из грибов (плодовых тел, мицелиальной биомассы и культуральной жидкости), по своей природе оказались водорастворимыми β-D-глюканами с сильно разветвленной структурой (большинство из них принадлежат к β-глюканам, обладающим β — ( 1—>3) связями в основной цепи глюканов и дополнительными β — (1—>6) точками ветвления, которые отвечают за их противоопухолевое воздействие).
Выявление особенностей β-D-глюканов, отвечающих за их биологическую активность, в частности за их иммунотропные свойства, представляет несомненный интерес и число работ, посвященных этому вопросу, постоянно растёт. Молекулярный вес, уровень ветвления, ультраструктура, включая наличие одинарной и тройной спирали, в значительной степени определяют биологическую активность β-глюканов. Более высокая противоопухолевая активность обусловлена, по-видимому, большим молекулярным весом, более низким уровнем ветвления и большей водной растворимостью β-глюканов. Однако высокую противоопухолевую активность проявляет и сильно разветвленная MD-фракция из Grifola frondosa с молекулярной массой 1 000 — 1 200 Да.
В состав глюканов могут входить глюкоза, ксилоза, манноза, галактоза и другие моно- и полисахариды, а также β-D-глюкан-протеиновые комплексы (протеоглюканы). Как правило, протеин-глюкановые комплексы имеют более выраженную иммуностимулирующую активность. К полисахаридным препаратам онкостатического действия, которые производятся сейчас, коммерчески в Японии, относятся крестин (PSK), получаемый из мицелия Trametes (Coriolus) versicolor, который представляет собой β-D-глюкан-протеиновый комплекс с молекулярной массой 100 000 Да, лентинан, получаемый из плодовых тел шиитаке, который представляет собой β-глюкан с высокой молекулярной массой (500 000 Да) и сонифилан (SPG), более известный как шизофиллан, который получают из культуральной жидкости Schizophyllum commune. Это тоже высокомолекулярный β-глюкан (450 000 Да). В России эти лекарственные препараты не зарегистрированы и, следовательно, не применяются в лечебной практике.
Полисахариды грибов предотвращают онкогенез, а также образование опухолевых метастаз, действуя укрепляюще на защитные функции организма, а не уничтожают опухоль непосредственно. Поэтому в англоязычной литературе они называются «укрепители защитной функции» (HDP — «host defence potentiators»). Специфический эффект этих полисахаридов проявляется в активизации макрофагов и Т-лимфоцитов, стимуляции интерферона и общем улучшении иммунного ответа на клеточном уровне.
Проявление полисахаридами разнообразного противоопухолевого воздействия является результатом усиления ответной реакции предшественников Т-клеток и макрофагов на цитокины, произведенные лимфоцитами после специфического распознавания опухолевых клеток. Так, отмечалось, что полисахариды стимулируют заметное увеличение количества CSF (колониестимулирующий фактор), интерлейкинов ИЛ-1 и ИЛ-3, что приводит к созреванию, дифференциации и пролиферации иммунокомпетентных клеток, отвечающих за механизмы защиты хозяина.
В 1969 году из гриба Lеntinus edodes был получен β-D-глюкан, названный лентинаном, который обратил на себя внимание выраженным противоопухолевым действием. Механизм фармакологического действия высокомолекулярных природных p-D-глюканов был подробно изучен на примере лентинана. Предполагают, что первичными акцепторами полисахаридов являются органо- и тканеспецифичные макрофаги. Причём возможно, глюканы активируют и сами макрофаги, это в свою очередь объясняет благоприятный эффект глюканов при профилактике острых стрессорных состояний, так как активированные макрофаги контролируют катаболизм кортикостероидов и кислых гидролаз.
Благодаря усилению иммунитета клеток хозяина наряду с онкостатической обнаруживается активность полисахаридов и полисахарид-белковых комплексов из грибов против ряда вирусов, включая в отдельных случаях вирусы ВИЧ и гепатита.
Полисахариды не оказывают токсического воздействия на человеческий организм и безопасны с медицинской точки зрения. Это подтверждается множеством научных исследований лечебных свойств грибов, проведённых за последние два десятка лет. Из клинической практики хорошо известно, что грибные полисахариды наилучшим образом действуют совместно с другими формами лечения — «жёсткой» химиотерапией и хирургическим вмешательством, которые, к сожалению, являются очень агрессивными способами лечения и имеют множество побочных эффектов. Иммуномодулирующее воздействие грибных полисахаридов особенно ценно в качестве профилактики, мягкой и неагрессивной формы лечения, а также в предотвращении метастаза опухолей и в качестве вспомогательного средства совместно с химиотерапией.
Следует отметить, что в китайской медицине широко используются не только высшие базидиальные грибы, но и представители других классов. Так, например, онкостатически активный β-глюкан получают из Cordyceps ophioglossoides — представителя семейства Clavicipitaceae — паразита насекомых.
Терпены и сесквитерпены — весьма характерные метаболиты высших базидиомицетов, в особенности видов дереворазрушающих грибов. Так, из плодовых тел и мицелия грибов рода Ganoderma выделено и идентифицировано более 100 веществ терпеноидной природы. Изучение метаболитов базидиомицетов из родов Lactarius, Inonotus, Ganoderma, Russula, Polyporus, Phellinus и др. привело к установлению многих терпеновых соединений: сесквитерпеновых лактонов, дитерпеновых спиртов и тритерпеновых кислот, строение и биологическая активность которых подтверждена многими зарубежными исследователями.
Стивен Фалдер в книге «Дао медицины» пишет, что именно терпеноиды повышают нашу сопротивляемость стрессу, или другими словами, «восстанавливают гармонию», что является основным определением для адаптогенов. Основными тритерпеновыми соединениями, встречающимися в грибах, являются тетрациклические тритерпены, среди которых спирты, кислоты, альдегиды и кетоны. В их числе ряд циклических кислот, обнаруживших непосредственное цитотоксическое действие на раковые клетки.
Примером метаболитов сесквитерпеновой природы могут служить иллюдины М и S, выделенные из ядовитых агариковых грибов рода Omphallotus, обладающих антифунгальной и антибластомной активностью в отношении ряда линий раковых клеток, например, карциномы Эрлиха. Другой пример — 6-дезоксииллюдин М значительно увеличивал возможность выживания мышей при экспериментальной лейкемии Р 338. Тритерпен инотодиол, впервые выделенный из Inonotus obliquus, был обнаружен позднее также в плодовых телах Fomitopsis pinicola и Phellinus igniarius — видов, экстракты из которых имели достаточно заметный онкостатический эффект.
Липиды
В составе липидов высших грибов преобладает линолевая кислота. Впервые это было показано на примере Calvatia gigantea, у которой её количество составляло до 75% от суммы жирных кислот. Из насыщенных кислот у базидиомицетов преобладает пальмитиновая, другие жирные кислоты составляют незначительный процент. На количественное содержание жирных кислот плодовых тел грибов влияет их принадлежность к различным трофическим группам Сапротрофные грибы содержат больше полиеновых и меньше моноеновых жирных кислот в общих липидах, чем симбиотрофы. В то же время состав мембранных липидов, в частности фосфолипидов отличается большей стабильностью.
Содержание фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина может достигать 30-40% от суммы фосфолипидов. Эти фосфолипиды используются в медицине, так что в данном случае съедобные грибы могут выступать в роли готовых медицинских препаратов. Шляпочные грибы могут служить источником необходимых жирных кислот, которые можно использовать как ценные лекарственные препараты, обогащенные линолевой, линоленовой, бегеновой, арахидоновой и другими жирными кислотами. Липидные препараты, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты, успешно используются для лечения и профилактики при сердечно-сосудистых заболеваниях, различных воспалительных заболеваниях, при раневых и ожоговых поражениях, отмечен эффект ингибирования канцерогенеза, положительное действие на состояние клеточного иммунитета и т. д.
Кроме вышеперечисленных классов безазотистых соединений, высшие базидиальные грибы содержат большое число разнообразных биологически активных азотсодержащих компонентов. Среди них выделены и описаны в специальной литературе биологически активные амины (холин, бетаин, мускарин), алкалоиды (например, гиациолип), производные имидазола, индольные соединения (серотонин, псилоцибин и псилоцин), обладающие выраженным психотропным действием, ядовитые полипептиды (аманитины, аманин и др.) и самые разнообразные азотсодержащие ароматические соединения, простое перечисление которых выходит за рамки этого издания.
Антибиотики
Имеются данные, что почти 40% базидиомицетов образуют антибиотики, которых насчитывается около 60 типов. В 70-е годы прошлого века было показано, что хотя многие макромицеты продуцируют вещества с антибиотическими свойствами, последние уступают микробным антибиотикам по характеру и уровню активности. Этим объясняется, по-видимому, и низкая конкурентоспособность высших грибов в сравнении с микромицетами. В то же время антибиотическая активность метаболитов часто сопряжена с высоким уровнем токсичности.
На антибиотическую активность в настоящее время проверено свыше 3000 видов базидиальных грибов. Исследовались как плодовые тела, так и мицелий искусственных культур этих грибов. Антибиотические свойства установлены у более чем 500 видов грибов, относящихся к семействам Thelephoraceae, Clavariaceae, Hydnaceae, Polyporaceae, Agaricaccac. Большая часть антибиотиков, выделенных из базидиомицетов, обладает не только антибактериальной, но и противогрибковой активностью. Химическая природа антибиотиков, полученных из базидиомицетов, различна.
Чаще всего антибиотический характер действия макромицетов обусловлен присутствием низкомолекулярных соединений с различными типами структур. Среди них отмечены вещества, которые в природе встречаются сравнительно редко.
Наиболее известны лензитин, выделенный из Lenzites septaria, плейротин (получен из Pleurotus griseus) и псаллиотин (получен из Psalliota xanthoderma). В последнее время установлена высокая антимикробная активность мицелия и культуральной жидкости шиитаке. Очень сильным антибактериальным действием обладает антибиотик, полученный из Piptoporus betulinus.
В настоящее время используют более 14 антибиотиков, полученных из высших грибов, обладающих антибактериальной активностью, и 3-4 — противогрибковой. Особый интерес представляют два антибиотика — плейромутилин и дрозофилин А, обладающие одновременно антибактериальной и антигрибковыми активностями.
Некоторые представители базидиомицетов способны синтезировать антибиотики, обладающие мощным антиканцерогенным действием, например, муцидермин (продуцент Oudemansiellа mucida) и псаллиотин (продуцент — некоторые виды рода Agaric us).
Многие виды базидиомицетов способны синтезировать в культуре на жидких питательных средах специфически активные белки — фитогемагглютинины (лектины). По мнению учёных, базидиомицеты могут служить источником получения лектинов, необходимых для создания диагностических медицинских препаратов.
Вещества, ответственные за пигментацию у макромицетов, относятся к соединениям, которые образуются различными биогенетическими путями. Среди них безазотистые структуры, такие как хиноны, кетиды, а также азотсодержащие вещества, главным образом феноксазины, проявляющие биологическую активность.
Таким образом, грибы, как и растения, имеют большой потенциал для производства полезных биоактивных метаболитов и являются богатым лекарственным ресурсом. Совершенно очевидно, что грибы далеко ещё не открыли людям всех своих тайн. Явно недостаточно изучены их возможности как источников витаминов, антибиотиков и других биологически активных веществ, над этими проблемами сейчас усиленно работают многочисленные научно-исследовательские лаборатории. Наиболее важные соединения принадлежат к нескольким химическим группам, чаще — к полисахаридам или тритерпенам.
Один вид может обладать высоким разнообразием биологически активных веществ и связанного с ними фармакологического действия. Лучший пример — рейши, который не только содержит более 120 различных тритерпенов, но также и полисахариды, белки и другие биоактивные компоненты. Спектр обнаруженных фармакологических действий грибов очень широк. С развитием химии, биотехнологии и молекулярной биологии грибов и усовершенствованием методов скрининга можно ожидать быстрого расширения использования грибов в лечебных целях.