Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему: Состояние тромбоопасности при проведении неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы II - III стадии и ее коррекция
Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние тромбоопасности при проведении неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы II - III стадии и ее коррекция
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рунописи
СЕЙДАЛИН НАЗАР КАРИМОВИЧ
СОСТОЯНИЕ ТРОМБООПАСНОСТИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ НЕОАДЬЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ II - III СТАДИИ И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ
14 00 16 — патологическая физиология 14 00 14 - онкология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в «Новосибирском Росздрава
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук заслуженный врач РФ
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
;нном медицинском университете»
П> ш каре в Сергей Владимирович Каиров Гайса Тлепович
Начаров Юрий Владимирович Сидоров Сергей Васильевич
Ведущая организация Научно - исследовательский институт фармакологии, Томского научного центра сибирского отделения Российской академии медицинских наук
Защита состоится «<В£?г> ^/уС&^Гг? 2008 г в часов на заседании диссер-
тационного совета Д 208 062 0/^при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу 630091, г Новосибирск, >л Красный проспект 52
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского гос> дарственного медицинского университета Росздрава
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В структуре заболеваемости злокачественными опухолями у женщин, рак молочной железы занимает первое место Число заболевших в 2000 г - составило 1050000 человек (МАИР, 2003) Несмотря на успехи в диагностике и лечении РМЖ, средняя 5 - летняя выживаемость больных составляет 50 - 60% [Комарова Л Е , 2002, Летягин В П , 2004, Нелюбина Л В , 2003, Семиглазов В Ф, 2004]
Наряду с различиями мнений по оценке частоты, локализации и стадии рака молочной железы, большинство отечественных и зарубежных исследователей считают, что развитие опухоли инициирует повышение гемостатического потенциала крови за счет экспрессии в системный кровоток ряда специфических факторов, обеспечивающих механизмы нарушений в про- и антикоагулянтных звеньях системы гемостаза, выраженность которых прямо связана с опухолевой профессией [Балуда В П 2002, Баркаган 3 С и соавт 2003, Мухин Н Р , 2003, Уют Б й а1, 2002] Очевидно, что у онкологических больных в системе гемостаза создаются условия, обуславливающие состояние тромбоопасности, под которым подавляющее большинство исследователей понимают глубокое угнетение физиологической противосвертывающей системы организма [Баркаган 3 С и соавт 2003, Мухин НР с соавт, 2003, Шапошников С А с соавт , 2004, Веаду^ Б , 2002]
Общепризнано, что хирургическое вмешательство, химио- и лучевая терапия, на фоне индуцированного опухолевым процессом состояния тромбоопасности, нередко приводят к реализации тромбогеморрагических осложнений в ходе лечения [Балуда В П , 2002, Ве^у^ О , 2002, Уют! Р е1 а1, 2002] Однако исследование динамики свертывающей активности крови на этапах комплексного лечения опухолевых заболеваний, в большинстве работ отражают результат сочетанного воздействия на систему гемостаза хирургической травмы, химио- и лучевой терапии, без оценки резервных возможностей как свертывающей так и противосвертывающей систем, определяющих механизмы клинической реализации тромбоопасности и характер влияния каждого из составляющих этапов лечения, на гечостатический потенциал крови онкологических больных [Воробьев П А , 2002, Ве^цу^ В , 2002]
Определение состояния тромбоопасности у онкологических больных, по мнению большинства авторов, играет ключевую роль в успехе профилактики тромботических осложнений на всех этапах лечения больных злокачественными новообразованиями, вне зависимости от локализации неопластического процесса [Балуда В П 2002, Баркаган 3 С и соавт 2003, Мухин Н Р , 2003 Удут В В , 2003, У1С1Ш Р а1, 2002]
Пока клиницисты не смогут выявлять и контролировать состояние тромбоопасности в условиях опухолевой прогрессии, до появления клинически значимых признаков тромботических и тромбоэмболических осложнений, - любые методы профилактики тромбозов и эмболии в онкологической практике будут носить случайный характер
Использование методов диагностики состояния тромбоопасности, основанных на анализе реакции тромбоцитарно - сосудистого, коагуляционного компонентов системы гемостаза и суммарной литической активности крови, в условиях тестирующего раздражителя является одним из вариантов преодоления вышеуказанных трудностей В определенной степени, этим требованиям соответствуег разработанная Тютриным И И с соавт (1985) функциональная проба с двукратной локальной гипоксией верхней конечности [Тютрин И И с соавт, 1985]
В этой связи, представляется актуальным изучение функционального состояния резервных возможностей системы гемостаза и суммарной литической активности
крови у больных раком молочной железы при проведении различных схем неоадъю-вантной полихимиотерапии, а также методы коррекции нарушений в данных системах
Цель исследования - выявить и изучить характер изменений в свертывающей системе и суммарной литической активности крови больных раком молочной железы II - III стадии при проведении неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) и разработать рекомендации по их профилактике
1 Провести оценку функционального состояния системы гемостаза и суммарной литической активности крови у больных раком молочной железы II - III стадии
2 Оценить функциональное состояние системы гемостаза и суммарной литической активности крови у больных раком молочной железы II - III стадии при проведении неоадъювантной полихимиотерапии по схемам CMF и CAF
3 Исследовать влияние «трентала» и «фраксипарина» на состояние резервных возможностей системы гемостаза и суммарной литической активности крови у больных раком молочной железы II - III стадии при проведении CMF и CAF схем неоадъювантной полихимиотерапии
4 На основании полученных данных разработать практические рекомендации для выбора метода профилактики нарушений в системе гемостаза у больных раком молочной железы II - III стадии при проведении CMF и CAF схем неоадъювантной полихимиотерапии
Впервые установлено, что в основе механизмов определяющих состояние тром-боопасноии у больных раком молочной железы II - III стадии в ответ на тест - раздражитель - двукратную локальную гипоксию верхней конечности, формируется ги-перкоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала крови и угнетение ее суммарной литической активности, с формированием трех типов реакций обозначенных как компенсированный, субкомпенсированный и декомпенсированный
Доказано, что неоадьювантная полихимиотерапия усиливает расстройства в системе гемостаза и суммарной литической активности крови у больных раком молочной железы выявленные до начала курса химиотерапии Степень выраженности этих нарушений определяется схемой химиотерапии
Впервые показано, что критерием адекватности коррекции нарушений в системе гемостаза у больных раком молочной железы при проведении НПХТ, является состояние резервных возможностей сосудисто - тромбоцитарного коагуляционного компонентов системы гемостаза и суммарной литической активности крови, выявляемые в условиях функциональной пробы
Установлено, что применение «фраксипарина» у больных раком молочной железы при проведении химиотерапии обеспечивает повышение резервных возможностей суммарной литической активности крови
Практическая значимость Впервые в практику здравоохранения внедрен ге-мостазиологический критерий оценки адекватности коррекции нарушений в системе гемостаза с использованием «трентала» и «фраксипарина» при проведении различных схем неоадъювантной полихимиотерапии рака молочной железы, основанный на динамической оценке резервных возможностей сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и суммарной литической активности крови больных РМЖ Разработанные на основе результатов выполненного исследования практические рекомендации, позволяют до начала курса полихимиотерапии оценить ре-
зервные возможности системы гемостаза у больных раком молочной железы, выделить категорию больных с высоким риском развития тромботических осложнений и прогнозировать эффективность различных вариантов коррекции нарушений в системе гемостаза и суммарной лнтической активности крови, что позволит снизить риск развития тромбогеморрагических осложнений на дальнейших этапах комплексного лечения
Внедрение результатов исследования Основные материалы исследования внедрены в практику отделения маммологии Новосибирского областного онкологического диспансера, отделения химиотерапии Карагандинского областного онкологического диспансера (Республика Казахстан) Основные фрагменты работы используются в учебном процессе на кафедре патологической физиологии и кафедре онкологии Новосибирского Государственного медицинского университета, кафедре онкологии Карагандинской государственной медицинской академии (Республика Казахстан)
Положения, выносимые на защиту
1 В ответ на функциональную пробу - двукратную локальную гипоксию верхней конечности у больных раком молочной железы II — III стадии, выявлено «истощение» резервных возможностей суммарной литической активности крови, на фоне гипер-коагуляционного сдвига гемостатического потенциала
2 Инициированные неопластическим процессом разнонаправленные сдвиги функционального взаимодействия системы гемостаза и суммарной литической активности крови усугубляются в процессе химиотерапии и определяют состояние тромбоопас-ности
3 Коррекция состояния тромбоопасности существенно снижает гиперкоагуляцию, инициированию неопластическим процессом и усиливающуюся в процессе ГОСТ, и обеспечивает повышение резервных возможностей суммарной литической активности крови
Апробация материалов диссертации Основные положения работы доложены и обсуждены на совместном заседании научно - практического общества врачей - онкологов и врачей - физиологов (2005 г), на Всероссийской научно - практической конференции «Политравма диагностика, лечение и профилактика осложнений» (Ленинск - Кузнецкий, 2005), на областной научно - практической конференции «Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови при критических состояниях» (Томск, 2005), на межрегиональной научно - практической конференции «Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы» (Кемерово 2005), заседании проблемной комиссии НГМУ «Функциональные основы гомеостаза» (Новосибирск, 2007)
Публикации По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 1 в рецензируемом издании, 2 в зарубежной печати
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста и содержит разделы введение, обзор литературы, главу материалы и методы исследования, две главы результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций Работа иллюстрирована 16 таблицами и 9 рисунками Список литературы включает 256 источников, из них 117 зарубежных авторов
Личный вклад весь материал диссертации собран, обработан, проанализирован и интерпретирован лично автором
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая характеристика клинических наблюдений
За период с 2004 по 2007 гг, проведено обследование и лечение 120 женщин в возрасте 42-67 лет, больных раком молочной железы II — III стадий (РМЖ) (Тм, N1.2, М0)
Предоперационную полихимиотерапию выполняли по двум схемам [Семиглазов ВФ с соавт, 2003]
- 60 больных - по схеме CMF (циклофосфан в дозе 100 мг/м2 внутримышечно ежедневно в течение 14 дней + метотрексат в дозе 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни + фторурацит в дозе 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-и дни лечения),
- 60 больных - по схеме CAF (циклофосфан в дозе 100 мг/м2 внутримышечно ежедневно в течение 14 дней + доксорубицин в дозе 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни + фторурацил в дозе 500 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни лечения)
Из них у 30 больных РМЖ получавших химиотерапию по схеме CMF и у 30 больных получавших химиотерапию по схеме CAF исследование функционального состояния системы гемостаза выполнено до проведения химиотерапии, на 2 — е, 9 — е, 15-е сутки первого курса химиотерапии, без коррекции нарушений системы гемостаза
60 больным РМЖ в ходе первого курса неоадъювантной полихимиотерапии проводилась коррекция изменений в системе гемостаза По виду коррекции, все больные РМЖ методом нумерованных конвертов были разделены на IV группы
I группа - 15 больных получавших НПХТ по схеме CMF с коррекцией состояния тромбоопасности «трентапом»,
II группа — 15 больных получавших НПХТ по схеме CAF с коррекцией состояния тромбоопасности «тренталом»,
III группа - 15 больных получающих курс полихимиотерапии по схеме CMF с коррекцией тромбоопасности «фраксипарином»,
IV группа - 15 больных получающих курс химиотерапии по схеме CAF с коррекцией тромбоопасности «фраксипарином»
В группе контроля использованы показатели тромбоцитарно - сосудистого, коа-гуляционного звеньев системы гемостаза и суммарной литической активности крови 30 условно здоровых женщин 40 — 65 лет, не имеющих обострения хронических заболеваний на моменг обследования
Включение в исследование проводилось при получении добровольного информированного сопасия пациента и разрешения локального этического комитета
Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования
Обязательный комплекс обследования больных включал сбор анамнеза, физи-кальное обследование, общеклиническое обследование (общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, лейкоцитарный индекс интоксикации, уровень средних олиго-пептидов, содержание в плазме общего белка и его фракций, уровень общего и свободного билирубина, общий анализ мочи) Для уточнения диагноза и стадии заболевания всем больным проводилось рентгенологическое обследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, маммография, УЗИ молочных желез Диагноз в каждом случае был установлен на основании цитологического или гистологического исследования биоптата опухоли
Методы исследования системы гемостаза
Систему гемостаза исследовали методом тромбоэластографии (ТЭГ) цельной крови и по данным суммирующего индекса агрегации до- и после функциональной
пробы - двукратной локальной гипоксии верхней конечности [Балуда В.П. с соавт., 1980]. Все исследования выполнялись в условиях сниженной контактной активации начальных фаз свертывания крови. В работе использовались общепринятые требования к исследованиям системы гемостаза стандартизации забора крови, ее стабилизации и обработки лабораторной посуды [Баркаган З.С. с соавт., 1999]. Исследование тромбоцитарно - сосудистого звена системы гемостаза Количество тромбоцитов в периферической крови определяли по G. Brecher и соавт. (1953) с помощью фазово-контрастной микроскопии в камере Горяева, с применением в качестве разводящей гемолизирующей жидкости 1% раствор оксалата аммония [Балуда В.П. с соавт., 1980].
Исследование коагулииионпого звена системы гемостаза Из общих коагуляционных тестов и методов, характеризующих образование протромбиназы и тромбина, в работе использовали аутокоагуляционный тест (АКТ) по B.Berkarda с соавт. (1965), в модификации З.С. Баркагана [Балуда В.П. с соавт., 1980]. Выполнение геста в этой модификации позволяет оценить инактивацию тромбиновой активности исследуемого образца крови, что косвенно характеризует суммарную литическую активность и накопление в крови продуктов деградации фибрина и фибриногена, обладающих антитромбиновой активностью. Стандартизация фосфолипидной и контактной активации начальной фазы свертывания крови достигается использованием гемолизата эритроцитов обследуемого [Баркаган З.С. с соавт.. 2001].
Интегральная оценка тромбоцитарного, коагуляцнонного звеньев системы гемостаза и суммарной литической активности крови
В связи с тем, что диагностическая ценность зромбоэластографического (ТЭГ) метода исследования системы гемостаза оценивается неоднозначно, он был выбран в качестве базового метода для интегральной оценки всех фаз свертывания крови и суммарной литической активности крови характеризующей спонтанный лизис сгустка по следующим причинам: возможность комплексной оценки процесса гемокоа-гуляции в динамике с анализом фибрин - громбоцитарной структуры сгустка; техническая простота исполнения, возможность стандартизации исследования и высокая оперативность в получении результатов экспресс - оценки состояния коагуляцнонного гемостаза [Балуда В.П. с соавт., 1980].
На рисунке I представлена нормальная тромбоэластограмма условно здоровой женщины и обозначение анализируемых показателей.
Рис. 1 Тромбоэластограмма женщины группы сравнения Примечание: КИ - калибровочный индекс; 1- время начала реакции (г); 2- время образования сгустка (к); 3- константа свертывания крови (I); МА - максимальная амплитуда 'ГЭГ: МА1 - амплитуда ТЭГ через 20 минут после достижения МА
Рассчитывали и анализировали следующие показатели ТЭГ' [Балуда В.П. с со-
авт, 1980] г - время реакции (мин), характеризующее I и II фазы свертывания крови, к - время образования сгустка (мин), отражающее II и III фазы свертывания крови, t -время формирования фибрин - тромбоцитарной структуры сгустка (мин), МА - максимальная амплитуда ТЭГ (мм ), характеризующая плотность сгустка, которая в свою очередь зависит от ретрактильных свойств тромбоцитов и количества фибриногена, СЛА - суммарная литическая активность крови (%), характеризующая спонтанный лизис сгустка за 1 час, ИТП - индекс тромбодинамического потенциала (отн ед ), отражающий динамическую эволюцию сгустка
Методика проведения функциональной пробы
Исследование функционального состояния системы гемостаза и суммарной ли-тической активности крови у женщин контрольной группы и больных РМЖ на этапах исследования проводили в режиме функциональной пробы, разработанной И И Тют-риным с соавт (1984) [Тютрин И И с соавт , 1984]
Характеристика нарушений системы гемостаза
По результатам интегральной оценки свертывающей и противосвертывающей систем крови в ответ на функциональную пробу было выделено три типа реакций системы гемостаза, обозначенных как
- компенсированный тип - с формированием гипокоагуляционного сдвига и повышением суммарной литической активности крови,
- субкомпенсированный тип с формированием гиперкоагуляционного сдвига и повышением суммарной литической активности крови,
- декомпенсированный тип — структурная и хронометрическая гиперкоагуляция с угнетением суммарной литической активности крови
Методы коррекции выявленных нарушений при проведении курса неоадъ-
ювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы II - III
При выборе препаратов и методов коррекции выявленных нарушений в системе гемостаза и суммарной литической активности крови - у больных РМЖ II - III ст при проведении неоадъювантной полихимиотерапии руководствовались формуляром лекарственных средств используемых лечебным учреждением любого уровня При этом учитывалось, что контроль адекватности антитромботической терапии должен осуществляться легко выполнимыми и в то же время высокоинформативными и стандартизированными тестами, позволяющими объективно и многократно оценивать эффективность проводимого лечения Исходя из этого, были выбраны следующие лекарственные препараты (одобренные Фармакологическим комитетом Минздрава России) антикоагулянт прямого действия - низкомолекулярный гепарин - нандропарии кальций производства фирмы «Санофи - синтелабо» - «Фраксипарин», а в качестве дезаг-регангной терапии применен пентоксифиллин фирмы «Авентис Фарма Лтд» (Индия) - «Трентал»
Коррекция нарушений в коагуляционном звене системы темостаза «фраксипари-ном» проведена 15 бочьным РМЖ получавших первый курс лечения по схеме CMF и 15 женщинам во время первого курса неоадьювангной полихимиотерапии по схеме CAF «Фраксипарин» вводили подкожно в переднелатеральную область живота 1 раз в сутки, в дозе 0,3 мл (2850 МЕ) под контролем АКТ, ТЭГ и СИАТ до и после функциональной пробы с двукратной локальной гипоксией верхней конечности [Баркаган ЗС с соавт, 2001]
Профилактика состояния тромбоопасности «тренталом» выполнена 15 больным РМЖ, получавшим курс полихимиотерапии по схеме CMF и 15 пациенткам во время
проведения курса неоадъювантной полихимиотерапии но схеме CAF. Инфузию трен-тала в дозе 20 мг/кг/сутки выполняли внутривенно капельно или с помощью инфузо-мага «Утес» под кон тролем ТЭГ. АКТ и СИАТ, до и после функциональной пробы -двукратной локальной гипоксией верхней конечности.
Методы статистической обработки результатов исследования
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ «Excel 2003» и «Statistica 6.0». Для всех имеющихся выборок данных, проверена гипотеза нормальности распределения по величине коэффициентов асимметрии и эксцесса. Гипотеза нормальности распределений случайных величин принималась, если коэффициенты асимметрии и эксцесса по абсолютной величине не превышали трехкратное и пятикратное значение, соответственно, их среднеквадратичных отклонений ¡Фигурнов В.Э., 1995].
Для каждой выборки вычисляли среднее значение признака (X) и среднюю ошибку средней величины (т). Проверка гипотезы о равенстве средних, проводилась с использованием t - критерия Стьюдента. IIo таблице критических значений двустороннего t - критерия Стьюдента, вычисленная t сравнивалась с заданным уровнем значимости 0,05 и если расчетная величина t - критерия превышала значения табличной, - то гипотеза о равенстве средних отвергалась [Лакин Г.Ф., 1990; Фигурнов В.Э., 1995].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Для оценки влияния собственно опухоли молочной железы на функциональное взаимодействие тромбоцитарно - сосудистого, коагуляционного компонентов системы гемостаза и суммарной литической активности крови исследованиее выполнено у 30 условно здоровых женщин до- и после функциональной пробы — двукратной локальной гипоксии верхней конечности [Тютрин И.И. с соавт., 1984]. При исследовании системы гемостаза в условиях пробы было выделено два типа реакций: компенсированный, субкомпенсированный, которые регистрировались в 80% и 20% случаев, соответственно (рис. 2).
ЕШ компенсированный тип П субкомпенсированный тип
Рис. 2 Распределение типов реакций системы гемостаза у условно здоровых женщин
По данным ТЭГ, компенсированный тип реагирования характеризовался (р<0,05) увеличением времени начала реакции (г), и временем образования сгустка (к) на 15,2% и 11,5%, а индекс тромбодинамического потенциала (ИТП), напротив, снижался на 17,3% по сравнению со значениями до проведения функциональной пробы -что свидетельствует о гипокоагуляционном сдвиге гемостатического потенциала крови. Показатели АКТ демонстрировали ослабление кинетики громбинообразования, что проявлялось в увеличении времени достижения максимальной свертывающей активности тромбина (Т2). Ослабление тромбиновой активности демонстрирует снижение максимальной свертывающей активности тромбина (МАакт) на 20,7%. Однако общая антитромбиновая активность крови в ответ на пробу увеличивалась на 15,4% (ИИТ).
Таким образом, индуцированная функциональной пробой, хрономе'фическая и структурная гипокоагуляция у здоровых женщин с компенсированным типом реагирования, отражает ослабление 1 и III фаз свертывания, а динамика показателей АКТ демонстрирует ослабление 11 фазы свертывания крови в условиях пробы. Повышение СЛА крови отражает достаточные резервные возможности антикоагулянтного звена системы гемостаза (рис. 3).
ЕЭ до проведения функциональной пробы В компенсированный тип □ субкомпенсированный тип
Т2 МА (акт) ИИТ СИАТ
Рис. 3 Показатели ТЭГ, АКТ и агрегациоиной активности тромбоцитов в группе контроля с компенсированным и субкомпенсированным типом реакции системы гемостаза
Примечание: * - р<0,05 в сравнении со значениями до проведения функциональной пробы
Отличительной особенностью субкомпенсированного типа реакции было достоверное (р<0,05) увеличение СИАТ на 23% от значений до проведения функциональной пробы, что свидетельс твует об усилении агрегационной активности тромбоцитов в условиях пробы. Повышение скорости свертывания крови реализовалось в достоверном (р<0,05) укорочении времени реакции (г). Динамика показателя индекса
тромбодинамического потенциала (ИТП) свидетельствовала об усилении структурных свойств сгустка. Усиление кинетики тромбинообразования характеризовалось укорочением времени достижения максимальной свертывающей активности тромбина (Т2). При этом повышение максимальной свертывающей активности тромбина (МА акт) демонстрирует усиление тромбиновой активности. Достоверных изменений общей антитромбиновой активности крови (ИИТ) в условиях пробы не выявлено. Несмотря на повышение суммарной логической активности в условиях пробы на 79% от фоновых значений, гиперкоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала демонстрирует недостаточность противосвертывающих механизмов у женщин с субком-пенсированным типом реакций.
У больных раком молочной железы до проведения неоадъювантной полихимиотерапии по схемам СМР и САР в ответ на функциональную пробу выделено три типа реакции: компенсированный и субкомпенсированный (описанные ранее у условно здоровых лиц) и тромбоопасный - декомпенсированный тип реакции исследуемых систем, регистрируемые в 16,7%, 50% и 33,3% случаях у больных по схеме СМР и у 13.3%, 50% и 36,7% женщин по схеме САР соответственно (рис. 4).
Рис. 4 Распределение типов реакций системы гемостаза у больных РМЖ II -
III стадии, до проведения химиотерапии по схемам CMF и CAF
Реакция исследуемых систем крови в условиях функциональной пробы больных раком молочной железы с компенсированным и субкомпенсированпым типами реакций была аналогичной здоровым женщинам контрольной группы.
При декомпенсированном типе реакций регистрировался выраженный гиперкоагуляционный сдвиг в системе гемостаза и угнетение суммарной литической активности крови. Так, по сравнению со значениями до проведения функциональной пробы, время начала реакции (г) и время образования сгустка (к) сокращались на 45,6% и 35.8% соответственно (р<0,05). Увеличение индекса тромбодинамического потенциала (ИТП) на 96% и максимальной амплитуды ТЭГ (МА тэг) на 12% от фоновых значений отражают усиление структурных свойств сгустка (р<0,05). При этом суммарная литическая активность крови (СЛА) в условиях пробы была снижена на 40,6% (р<0,()5). Усиление АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов демонстрировало увеличение суммарного индекса агрегации тромбоцитов (СИАТ) на 33% (р<0,05) (рис. 5).
■ до проведения функциональной пробы *
и декомпенсированный . тип
г к МАтэг ИТП СЛА Т2 МА (акт) ИИТ СИАТ
Рис. 5. Сравнительная характеристика показателей ТЭГ, АКТ и агрегаци-онной активности тромбоцитов у больных РМЖ с декомпенсированным типом реакции системы гемостаза
Примечание: * - р<0,05 в сравнении со значениями до проведения функциональной пробы
Сравнительный анализ частоты распределения типов реакций системы гемостаза в условиях функциональной пробы здоровых женщин и больных РМЖ до начала проведения неоадъювантной полихимиотерапии по схемам СМР и САР показал, что компенсированный тип реакции на 63,3% (р>0.05) реже встречался у больных до выполнения СМР-схемы лечения и на 66,7% (р<0,05) - у больных до проведения САР-схемы химиотерапии. Вместе с тем достоверных различий в частоте распределения компенсированного типа реакции в сравниваемых группах больных РМЖ не выявлено. Субкомпенсированный тип реакции исследуемых систем, при сравнении со здоровыми женщинами, встречался на 30% (р<0,05) чаще у больных РМЖ. Следует подчеркнуть, что тромбоопасный тип реакции системы гемостаза выявлен только у больных РМЖ.
и компенсированный тип а субкомпенсированный тип ® декомпенсированный тип
Рис. 6 Сравнительный анализ частоты распределения типов реакций системы гемостаза в условиях функциональной пробы здоровых женщин и больных РМЖ до начала неоадъювантной полихимиотерапии по схемам СМР и САР
Примечание: * - р<0,05 в сравнении со значениями до проведения функциональной пробы
Таким образом, нарушение механизмов функционального взаимодействия свертывающей и противосвертывающей систем гемостаза, выявленные у больных РМЖ, свидетельствуют о влиянии неопластического процесса на громбоцитарно - сосудистый, коагуляционный гемостаз и суммарную литическую активность крови. В условиях пробы у больных РМЖ до проведения неоадъювантной полихимиотерапии регистрируется нарушение функционального взаимодействия свертывающей и противосвертывающей систем крови, проявляющееся недостаточностью суммарной лити-ческой активности крови у 50% обследованных и «истощением» СЛА у 33,3% больных.
Нарушение функционального взаимодействия составляющих звеньев системы гемостаза, выявленное у больных раком молочной железы с декомпенсированным типом реакции, в определенной степени демонстрирует истощение резервных возможностей суммарной литической активности крови еще до начала химиотерапии, которые обусловлены длительным «напряжением» механизмов противосвертывающей активности крови, инициированных неопластическим процессом [Зырянов Б.Н. с соавт.. 1987; Лян Н.В. с соавг., 1992; Малков O.A. с соавт., 2001].
Угнетение суммарной литической активности крови выявляемое при проведении функциональной пробы позволяет отнести больных раком молочной железы с декомпенсированным типом реакции системы гемостаза к категории тромбоопасных с высоким риском реализации тромбо - геморрагических осложнений при проведении неоадъювантной полихимиотерапии.
Выше изложенное определило следующий этап исследования - оценку глубины и направленность нарушений функционального взаимодействия свертывающей и суммарной литической активности крови больных РМЖ при проведении CMF и CAF схем химиотерапии. Неоадыовантная полихимиотерапия усиливает нарушения взаимодействия исследуемых систем гемостаза у больных РМЖ, о чем свидетельствует распределение типов реакций после проведения курса химиотерапии (15 - сутки курса ПХТ). В частности, после проведении неоадыовантной полихимиотерапии по схеме CMF субкомпенсированный тип реагирования определен у 16,7% женщин, а тром-боопасный - декомпенсированный тип реакции системы гемостаза установлен у 83,3% больных. При этом необходимо отметить, что компенсированный тип реакции исследуемых систем отсутствовал (рис. 7).
Рис. 7 Распределение типов реакции системы гемостаза у больных РМЖ после проведения курса химиотерапии по схеме СМР и САР
□ субкомпенсированный тип й декомпенсированный тип/
После проведения 1 курса химиотерапии по схеме CAF компенсированный тип реакции системы гемостаза также отсутствовал. При этом, субкомпенсированный тип реакции выявлен у 6,7% больных РМЖ, а тромбоопасный декомпенсированный тип реакции исследуемых систем установлен у 93,3% обследованных женщин (рис. 7).
Инициированные опухолевым процессом, нарушения взаимодействия свертывающей и противосвертывающей систем гемостаза, выявленные с помощью пробы, существенно усиливаются при проведении неоадъювантной полихимиотерапии и настоятельно диктуют необходимость коррекции выявленных расстройств.
По виду коррекции нарушений в системе гемостаза, индуцированных неоадъювантной полихимиотерапией, все больные РМЖ методом нумерованных конвертов были разделены па TV группы: 30 женщин пролечены «тренталом» (15 больных получающих курс полихимиотерапии по схеме CMF - Г группа; 15 женщин во время лечения по схеме CAF - IT группа); 30 пациентам коррекция расстройств системы гемостаза выполнена «фраксипарином» (15 больных во время лечения по схеме CMF - ТП группа и 15 женщин, получающих курс химиотерапии по схеме CAF - IV группа). В I и II группах коррекция тромбоопасности проводилась «тренталом» в дозе 20 мг/кг/сутки. В III и IV группах специфическая коррекция тромбоопасности выполнена подкожным введением 0,3 мл (2850 МЕ) «фраксипарина» 1 раз в сутки.
Оценку эффективности сравниваемых методов коррекции состояния тромбоопасности проводили на 2-е, 9-е и 15-е сутки лечения методом тромбоэластографии цельной крови и по данным суммирующего индекса агрегации в условиях сниженной контактной активации начальных фаз свертывания крови до- и после функциональной пробы — двукратной локальной гипоксии верхней конечности.
2-х дневная терапия нарушений функционального взаимодействия свертывающей и суммарной литической активности крови у больных РМЖ при проведении неоадъювантной полихимиотерапии с применением «трентала», не приводит к ликвидации состояния тромбоопасности, о чем свидетельствует декомпенсированный тип реакции, сохраняющийся у 26,7% больных при выполнении CMF-схемы Х'Г, и в 33,3% наблюдений по схеме CAF.
На 9-е сутки терапии состояние тромбоопасности продолжает регистрироваться у 26,7% женщин при терапии по схеме CMF и в 33,3% случаев при проведении неоадъювантной полихимиотерапии но схеме CAF.
а компенсированный тип субкомпенсированный т декомпенс ированн ый
Рис. 8 Распределение типов реакций системы гемостаза у больных РМЖ на 15 — сутки ХТ по схеме СМР, с коррекцией нарушений гемостаза «тренталом»
На 15-е сутки терапии с использованием «трентала», при проведении неоадъю-вантной полихимиотерапии по схеме CMF компенсированный и субкомпенсирован-ный типы реакций системы гемостаза определялись у 40% больных, а декомпенсиро-ванный у 20% (рис. 8). У больных получавших химиотерапию по схеме CAF компенсированный тип реакций определялся у 20%, субкомпенсированный у 53,3%, а де-компенсированный у 26,7% больных (рис 8).
Таким образом, терапия состояния тромбоопасности «тренталом», во время проведения неоадъювантной полихимиотерапии не приводит к восстановлению функционального взаимодействия свертывающей и суммарной литической активности крови больных РМЖ на 15-е сутки его применения у 20% больных получавших химиотерапию по схеме CMF и у 26,7% больных по схеме CAF .
Динамика распределения типов реакции системы гемостаза выявленная при терапии тромбоопасности с использованием «фраксипарина» во время проведения анализируемых схем неоадъювантной полихимиотерапии РМЖ представлена далее.
В частности, 2-х дневное использование «фраксипарина» у больных РМЖ не приводит к ликвидации состояния тромбоопасности у 33,3% больных при выполнении CMF-схемы и у 33,3% больных при проведении неоадьювантной полихимиотерапии по схеме CAF. Вместе с тем, на 9-е сутки лечения компенсированный тип реакции системы гемостаза выявлен у 20% больных, а субкомпенсированный тип реагирования исследуемых систем установлен у 53,3% женщин получавших курс ПХ'Г по схеме С MF. Однако в 26,7% случаях регистрировали тромбоопасный - декомпенси-рованный тип реакции сосудието-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и суммарной литической активности крови.
На 9 - е сутки проведении полихимиотерапии по схеме CAF и терапии состояния тромбоопасности с использованием «фраксипарина», компенсированный тип реакции выявлен у 20% женщин, субкомпенсированный тип реагирования исследуемых систем определен у 53,3% больных и патологический - декомпенсированный тип реакции системы гемостаза регистрировали у 26,7% обследованных этой фуппы.
Fla 15-е сутки проведения неоадъювантной полихимиотерапии по схеме CMF в условиях терапии, компенсированный тип реакции установлен у 33,3% женщин; субкомпенсированный тип реакции исследуемых систем регистрировали у 60% больных и декомпенсированный тип реакции системы гемостаза выявлен у 6,7% обследованных этой группы (рис. 9).
1 компенсированный тип
Рис. 9 Распределение типов реакций системы гемостаза у больных РМЖ на 15-сутки ХТ по схеме СМР с коррекцией нарушений гемостаза «фраксипарином»
Наряду с этим, при лечении РМЖ по схеме CAF на фоне проводимой терапии, компенсированный тип реакции выявлен в 20% случаев наблюдений, субкомпенсиро-ванный тип реагирования исследуемых систем определен у 60% больных и патологический — декомпенсированныи тип реакции системы гемостаза выявлен у 20% обследованных этой группы (рис 9)
Таким образом, результаты исследований показали, что 15-ти дневная схема коррекции состояния тромбоопасности «фраксипарином», при проведении неоадъю-вантной полихимиотерапии по схемам CMF и CAF существенно снижает гиперкоагуляцию, инициированную неопластическим процессом и усиливающуюся в условиях химиотерапии
Вместе с тем у 6,7% больных, получавших лечение по схеме CMF, 15-ти дневная коррекция тромбоопасности с использованием «фраксипарина», не приводит к ликвидации выявленных расстройств в тромбоцитарно - сосудистом, коагуляционном звеньях системы гемостаза и суммарной литической активности крови А при выполнении предоперационной полихимиотерапии по схеме CAF декомпенсированный тип реакции, свидетельствующий о сохраняющемся состоянии тромбоопасности в условиях 15-и дневной терапии с применением «фраксипарина» регистрировался у 20% больных
Вероятно, одной из возможных причин отсутствия эффекта от проводимой терапии «тренталом» может быть особенность механизма повышения гемостатического потенциала крови, инициированного злокачественным новообразованием [Герштейн Е С с соавт, 2001, Kakkar А К , et al, 2004] В частности, высокоактивный тканевой фактор (TF) совместно с факторами Vila, IXa и Ха запускает процессы внутрисосуди-стого свертывания крови по внешнему пути [Евтюхин А И с соавт, 2001, Sampson М Т et al, 2001, Мухин HP с соавт, 2003] При этом, взаимодействие ракового про-коагулянта с TF обеспечивает механизмы внешнего пути активации системы гемостаза у онкологических больных [Герштейн Е С с соавт , 2001, Bergqvist D , 2002, Казьмин А И с соавт, 2004]
Наряду с этим, опухолевые клетки или циркулирующие опухолевые мембраны могут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено системы гемостаза, вызывая адгезию и агрегацию тромбоцитов, с образованием опухолево-тромбоцитарных микроэмболов [Buzdar А et al, 2000, Pjccart М et al, 2001, Vicini F et al, 2002] При выполнении химиотерапии, неизбежно возникает повреждение сосудистых эндотелиальных клеток, которое приводит к прямой активации агрегационной функции тромбоцитов и усилению расстройств в сосудисто-тромбоцитарном звене системы гемостаза инициированных неопластическим процессом [Fisher В et al, 1995, Bruno PA et al, 1997 Ahmed Y , et al, 1999 Blum J L et al, 1999, Morrow M , 2000, Семиглазов В Ф с соавт 2001, Vicini F et al, 2002] Очевидно, что дезагрегирующий эффект «трентала» препятствует образованию только опухолево-тромбоцитарных микроэмболов, но не влияет на внутренний и внешний механизмы активации плазменных факторов свертывания крови
Причины сохраняющего состояния тромбоопасности при выполнении полихимиотерапии на фоне коррекции «фраксипарином», связаны с недостаточностью механизмов последовательности образования комплекса «ATIII-гепарин-тромбин», определяющего длительность антикоагулянтного действия гепаринов [Баркаган 3 С с соавт , 2001] В частности, при последовательности «ATIII - тромбин - гепарин» обеспечивается долгосрочная антитромбиновая активность препарата, последовательность «гепарин - тромбин - ATIII» определяет механизмы среднесрочной антитромбиновой
активности геиаринов а образование комплекса «гепарин - АТШ - тромбин» реализует механизмы быстрой инактивации тромбина [Баркаган 3 С с соавт, 2001 Подцуб-ная И В с соавт , 2001] Не исключено, что отсутствие эффекта от применения низко-молекулярною гепарина при выполнении полихимиотерапии связано с недостаточностью или истощением всех механизмов антитромбиновой активности в условиях постоянного выброса свободного тромбина в системный кровоток, обусловленного злокачественным новообразованием и химиотерапией
Таким образом, состояние тромбоопасности у больных РМЖ выявляется только в условиях тест - раздражителя и характеризуется неспецифическим нарушением функционального взаимодействия свертывающей и суммарной литической активности крови Инициированное неопластическим процессом, длительное «напряжение» противосвертывающих механизмов системы крови приводит к «истощению» резервных возможностей антикоагулянтного звена, выраженность которых усугубляется в условиях неоадъюватной полихимиотерапии Высокий риск развития тромботиче-ских и геморрагических осложнений в ходе выполнения курса лекарственной терапии рака молочной железы определяет необходимость коррекции нарушений функционального взаимодействия различных звеньев системы определяющих агрегатное состояние крови
1 В основе состояния тромбоопасности при проведении неоадьювантной полихимиотерапии у больных РМЖ II — III стадии лежат нарушения взаимодействия свертывающей и суммарной литической активности крови, проявляющиеся в различных типах реакций выявляемых при помощи функциональной пробы
2 Степень выраженности изменений в системе гемостаза определяется схемой неоадьювантной полихимиотерапии Состояние тромбоопасности регистрируется у 83,3% ботьных при проведении ХТ по схеме CMF, и 93,3% больных по схеме CAF
3 Коррекция тромбоопасности «тренталом» не обеспечивает восстановления функционального взаимодействия свертывающей и суммарной литической активности крови у больных РМЖ получающих НПХТ по схеме CMF у 20% больных, и у 26,7% больных по схеме CAF
4 Коррекция нарушений в системе гемостаза с использованием «фраксипарина» обеспечивает восстановление функционального взаимодействия свертывающей и суммарной литической активности крови у больных РМЖ получающих НПХТ по схеме CMF в 93,3% случаев, и у 80% по схеме CAF
1 С целью профилактики тромботических осложнений у больных раком молочной же тезы II - III стадии, рекомендуется в алгоритм обследования перед проведением курса химиотерапии включать исследование состояния системы гемостаза с использованием функциональной пробы
2 При выявлении патологического — декомпенсированного типа реакции, свидетельствующем об «истощении» резервных возможностей противосвертывающей системы крови, больным рекомендовано проводить курс химиотерапии с коррекцией состояния тромбоопасности «фраксипарином» с обязательным тромбоэластогра-фическим контротем типа реакции системы гемостаза на 2-е, 9-е и 15-е сутки химиотерапии
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Каиров Г Т , Пушкарев С В , Сейдалин Н К , Удут В В Ранняя диагностика состояния тромбоопасности при неоадъювантной полихимиотерапии рака молочной железы / Политравма Диагностика, лечение и профилактика осложнений Материалы Всероссийской научно - практической конференции, Ленинск - Кузнецкий - 2005 -С 253-254
2 Сейдалин Н К , Каиров Г Т, Пушкарев С В , Удут В В Функциональное состояние системы гемостаза больных раком молочной железы в условиях неоадъювантной полихимиотерапии по схеме ЦАФ / Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови (при критических состояниях) Материалы областной научно - практической конференции, Томск - 2005 - С 49-50
3 Сейдалин Н К , Каиров Г Т , Пушкарев С В , Удут В В Функциональное состояние системы гемостаза больных раком молочной железы в условиях неоадъювантной полихимиотерапии по схеме ЦАФ / Медицина в Кузбассе - 2005 - № 7 - С 223-224
4 Сейдалин Н К , Иванова О В Диагностика состояния тромбоопасности при проведении неоадъювантной полихимиотерапии рака молочной железы / Авиценна -2006 Тез докл ежегодного конкурса-конференции студентов и молодых ученых -Новосибирск, 2006 - С 564-565
5 Сейдалин Н К , Пушкарев С В , Каиров Г Т , Удут В В Особенности функционального взаимодействия свертывающей и суммарной литической активности крови у больных раком молочной железы в условиях неоадъювантной полихимиотерапии по схеме ЦАФ / Сибирский консилиум Медико-фармацевтический журнал - 2006 - № 5 - С 81-84
6 Сейдалин Н К , Иванова О В Риск развития тромбоопасности при проведении неоадъювантной полихимиотерапии по схеме CAF / Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии сборник материалов региональной конференции молодых ученых (20 апреля 2006г) [Электронный ресурс] / под ред Н В Чердынцевой, В Е Гольдберга, ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН/ - Томск,
2006 - 1 электрон опт диск (CD-ROM)
7 Сеидалин Н К , Пушкарев С В , Каиров Г Т , Удут В В Особенности функционального взаимодействия свертывающей и суммарной титической активности крови у больных раком молочной железы в условиях неоадъювантной полихимиотерапии по схеме ЦМФ / Медицина и экология - 2006 - № 3 - С 83-89
8 Сейдалин Н К , Пушкарев С В , Иванова О В Профилактика фраксипарином тромботических осложнений у больных раком молочной железы III стадии при проведении неоадыовантной химиотерапии по схеме CMF / Медицина и экология -
2007 - № 1 -С 93-95
9 Сейдалин Н К , Пушкарев С В , Лебедева В А, Каиров Г Т , Удут В В , Иванова О В Ранняя диагностика и коррекция состояния тромбоопасности у больных раком молочной железы в условиях неоадъювантной полихимиотерапии по схеме CAF / Сибирский онкологический журнал - 2007 - № 3 - С 39-45
Соискатель Сейдалин Н К
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
А - свертывающая активность тромбина на 2- й минуте
инкубации гемолизат - кальциевой смеси, АДФ - аденозиндифосфат, АКТ - ауюкоагуляционный тест, ИИТ - индекс инактивации тромбина, ИТП - индекс тромбодинамического потенциала, МА - максимальная амплитуда, ME - международная единица, мкл - микролитр, отн ед - относительные единицы, ПДФФ - продукты деградации фибриногена и фибрина, PACK - регуляция агрегатного состояния крови, РМЖ — рак молочной железы
СИАТ - суммирующий индекс агрегации тромбоцитов Т| - время начала реакции,
Т2 - время достижения максимальной амплитуды, ТГО - тромбогеморрагические осложнения, ТЭГ - тромбоэластограмма, тромбоэластография, СЛА - суммарная литическая активность,