Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему: Клинико-лабораторные тесты в оценке состояния больных с острыми отравлениями уксусной кислотой
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторные тесты в оценке состояния больных с острыми отравлениями уксусной кислотой
На правах рукописи
Уразаев Тимур Халюрович
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ В ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ ОТРАВЛЕНИЯМИ УКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ
Специальность 14. 00.46. - Клиническая лабораторная диагностика
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в
ГОУВПО «Уральская государственная медицинская академия МЗ РФ» и ОГУЗ «Свердловская областная клиническая психиатрическая больница».
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,
ЦВИРЕНКО Сергей Васильевич
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,
СЕНЦОВ Валентин Геннадьевич
доктор медицинских наук, профессор, ГИЛЬМАНОВ Александр Жанович,
доктор медицинских наук, профессор, ПИКАЛОВ Илья Викторович
Российская медицинская академия последипломного образования
Защита состоится «..Л^-г..» . 2004 г. в ..I..4. часовна
заседании диссертационного совета К 208.102.02 при Уральской государственной медицинской академии по адресу: г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральской государственной медицинской академии, г. Екатеринбург
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор,
Острые отравления уксусной кислотой по-прежнему занимают одно из ведущих мест в структуре токсикологической заболеваемости, удельный вес которых среди острых экзотоксикозов велик и в различных регионах России колеблется от 2,6 до 10,5 %, а в структуре госпитальной летальности отравления уксусной кислотой и сегодня занимают одно из ведущих мест (Хальфин Р.А., Сенцов В.Г., 1999).
К настоящему времени раскрыты патогенетические механизмы токсического воздействия уксусной кислоты на организм, в основе которых лежат химический ожог, внутрисосудистый гемолиз, экзотоксический шок, токсическая гепатонефропатия (Белый И.С., и соавт., 1980; Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 1989; Синев Ю.В. и соавт., 1991). Описаны нарушения белкового обмена, проявляющиеся гипо- и диспротеинемией (Пилипенко В.В. и соавт., 1984; Матвеев СБ. и соавт., 2000), цитолитический синдром, проявляющийся гиперферментемией (Лужников Е.А. и соавт., 1981; Шиманко И.И., Муселиус С.Г., 1993), развитие иммунодефицитного состояния и нарушения механизмов неспецифической резистентности организма (Радионенко Р.Н. и соавт., 1986; Климов И.А., Горбаков В.В. 1991; Ильяшенко К.К. и соавт., 1997), расстройства системы гемокоагуляции (Финько Л.Н., 1969; Клодченко Н.Н., 1973; Кузнецова А.В., 1977). Установлено, что при отравлении уксусной кислотой развивается критическое состояние, когда возможности саморегуляции оказываются исчерпанными, а сохранение жизни больного без реанимационной помощи невозможно (Рябов ГА, 1974, Лужников Е.А. и соавт., 1982).
Многообразная и динамичная клиника острого отравления уксусной кислотой, особенности его патогенеза ставят перед врачом-токсикологом сложные задачи в выборе диагностических и лечебных мероприятий. В практике интенсивной терапии критических состояний признано целесообразным применение обоснованных диагностических алгоритмов, в том числе для определения объема и периодичности лабораторного обследования.
Анализу данных лабораторных исследований при отравлении уксусной кислотой до настоящего времени были посвящены единичные работы, которые, главным образом, касались острой, токсикогенной стадии отравления. Фактически отсутствуют данные о динамике лабораторных показателей в разных стадиях отравления уксусной кислотой, основанных на современных лабораторных технологиях. Данное обстоятельство затрудняет полноценное и своевременное использование лабораторных тестов в оценке состояния' больного и разработку рационального диагностического алгоритма применимого при остром отравлении уксусной кислотой.
Цель и задачи исследования. В результате анализа литературных данных об острых отравлениях уксусной кислотой, была сформулирована цель работы:
Оптимизировать комплекс клинико-лабораторных методов для оценки состояния больных с острыми отравлениями уксусной кислотой в токсикогенной и соматогенной стадиях заболевания.
Для достижения выбранной цели были поставлены следующие задачи:
1. Определить характер изменений клинико-лабораторных показателей и их динамику у больных с острыми отравлениями уксусной кислотой в зависимости от степени тяжести химической травмы;
2. Провести динамическое исследование клинико-лабораторных проявлений реакции иммунной системы и системы свертывания крови при отравлении уксусной кислотой;
3. Исследовать клинико-лабораторные проявления геморрагического синдрома при отравлении уксусной кислотой;
4. Исследовать информативность и прогностическое значение клинико-лабораторных показателей, определить диагностические критерии в оценке тяжести состояния больного с отравлением уксусной кислотой;
5. Разработать рациональный диагностический алгоритм оценки состояния больного с отравлением уксусной кислотой.
Научная новизна. Впервые с использованием современных лабораторных технологий была проведена комплексная оценка данных исследования биохимических, гематологических, иммунологических и коагулологических показателей у больных с острым отравлением уксусной кислотой в токсикогенный и соматогенный периоды химической травмы. Установлена тесная взаимосвязь между тяжестью химической травмы и выраженностью изменений лабораторных показателей. Получены данные о фазовых изменениях показателей, характеризующих процессы, гемокоагуляции и динамику воспалительной реакции в течение острого отравления уксусной кислотой. Показано, что значения лабораторных тестов могут быть использованы для количественной оценки степени тяжести отравления и имеют значение для прогноза течения и исхода отравлений уксусной кислотой.
Практическая значимостьработы Определены клинико-лабораторные критерии оценки тяжести состояния больного при отравлении уксусной кислотой с учетом стадии заболевания. Предложен оригинальный диагностический алгоритм применения методов лабораторных исследований при остром отравлении уксусной кислотой.
Внедрение результатов исследования в практику Основные положения, научные выводы и рекомендации внедрены в клиническую практику и применяются в работе Свердловского областного центра острых отравлений, Екатеринбургского городского токсикологического центра, Первоуральского токсикологического центра.
Материалы исследования используются в обучении специалистов на кафедрах токсикологии и скорой медицинской помощи, анестезиологии и реаниматологии, клинической лабораторной и микробиологической диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки Уральской государственной медицинской академии.
Апробация работы и публикации Основные положения работы доложены и обсуждены на V Всероссийской научной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (С.-Петербург, 2001), Российской научной конференции «О мерах по совершенствованию оказания медицинской помощи больным с острыми отравлениями» (Екатеринбург, 2002), Окружной конференции по клинической токсикологии (Нижний Тагил, 2002), заседании научного общества клинических токсикологов (Екатеринбург, 2003). По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.
Положения, выносимые на защиту
1. Лабораторные показатели в течение острого отравления уксусной кислотой претерпевают волнообразные фазовые колебания, отражающие первичную химическую травму и развитие осложнений.
2. Сдвиги лабораторных показателей состояния иммунной системы отражают инфекционно-воспалительные осложнения соматогенной стадии отравления уксусной кислотой.
3. Изменения лабораторных тестов свидетельствует о развитии синдрома ДВС крови, динамика которого при отравлении уксусной кислотой имеет две фазы, имеющие качественные различия.
4. Выраженность изменений клинико-лабораторных показателей при остром отравлении уксусной кислотой позволяет оценить состояние больного в динамике, прогнозировать развитие осложнений и исход заболевания.
5. Определение лабораторных показателей в соответствии с разработанным алгоритмом позволяет оценить степень отравления уксусной кислотой, определить оптимальный объем и периодичность лабораторного обследования больного, принятие клинических решений.
Объем и структура диссертации Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 187 страниц машинописного текста (текстовая часть 148 страниц), состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов
исследования, трех глав с описаниями результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы, включающего 246 источников, в том числе 187 отечественных и 59 иностранных. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 24 рисунками.
Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики УГМА. Лабораторные исследования проводились в отделении лабораторной диагностики Свердловской областной клинической психиатрической больницы (зав. ОЛД — Елизарова Л.И.) и в центральной научно-исследовательской лаборатории УГМА (зав. ЦНИЛ — проф. Липатов Г.Я.)
Материалы и методы Клиническаяхарактеристика больных,
В исследование были включены больные с острыми пероральными отравлениями уксусной кислотой, поступившие в стационар, не позднее 3 суток с момента отравления, находившиеся на лечении в токсико-реанимационном отделении Свердловской областной клинической психиатрической больницы в период с 1996 по 2002 гг.
Был обследован 191 больной — 90 мужчин (47,1 %) и 101 женщина. (52,9 %) в возрасте от 17 до 87 лет, средний возраст составил 44,9+1,16 лет.
176 (92,1%) пострадавших приняли внутрь 70% уксусную кислоту, в остальных случаях кислота была разведенной. Доза яда варьировала от 20 до 250 мл. У 105 (54,9%) больных отравление произошло на фоне алкогольного опьянения. В 75 (39,3%) случаях отравления носили бытовой характер вследствие ошибочного приема яда. В 116 (60,7%) случаях пострадавшие принимали яд преднамеренно с суицидальной или демонстративной целью.
Тяжесть отравления оценивалась в соответствии с классификацией Лужникова Е.А. (1985). В оценке тяжести химической травмы и диагностике осложнений использовались инструментальные методы, в том числе: фиброгастродуоденоскопия с определением степени химического ожога слизистой (Синев Ю.В. и соавт., 1987), рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование печени и почек. Степень тяжести токсической нефропатии определялась в соответствии с классификацией Шиманко И.И. и Лужникова Е.А. (1974). Анализировались результаты вскрытий трупов больных, умерших от отравлений уксусной кислотой.
В соматогенной стадии отравления у 70 (36,6%) человек наблюдался клинически манифестированный геморрагический синдром. Начало позднего вторичного кровотечения регистрировалось в интервале 4 — 21 сутки, причем в 75,7% случаях кровоточивость развивалась в промежутке с 4 по 6 сутки. Продолжительность желудочно-кишечного кровотечения колебалась от 1 до 40
суток, в среднем составляла 9,1+0,94 суток. Для 54 (28,3%) обследованных пациентов отравление закончилось летальным исходом.
Всех больных по степени тяжести отравления разделили на 4 основные группы, в соответствии с классификацией Лужникова Е.А.:
1 группа— больные с отравлениями легкой степени — 26 человек (13,6%);
2 группа — больные с отравлениями средней тяжести — 64 человека (33,5%);
3 группа — больные с тяжелыми отравлениями, без острой почечной
недостаточности (ОПН) с благоприятным исходом, всего 36 человек (18,8%).
4 группа — больные с тяжелыми отравлениями, осложненными ОПН,
потребовавшей диализной терапии — 50 наблюдений; а также больные с летальными исходами от экзотоксического шока, пищеводно-желудочно-кишечного кровотечения — 15 наблюдений, всего 65 человек (34,0%). Степеням тяжести отравления были присвоены ранги следующим образом:
1 - отравления легкой степени;
2 - отравления средней тяжести;
3 — отравления тяжелой степени без ОПН;
4 - отравления, осложненные ОПН, с благоприятным исходом;
5 - отравления, осложненные ОПН, с летальным исходом;
6 - крайне тяжелые отравления с летальным исходом от экзотоксического шока
и желудочно-кишечных кровотечений.
За время пребывания в стационаре все пациенты получали стандартную терапию, объем которой определялся в зависимости от степени тяжести отравления и развившихся осложнений: внутривенные инфузии солевых и коллоидных растворов в остром периоде со скоростью 1 л/ч в объеме от 2,5 до 12 л; глюкокортикоиды внутривенно — преднизолон 90 - 240 мг/сут. в течение 3 -10 дней; антибактериальные препараты; анальгетики и спазмолитики; по показаниям трансфузии эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы; гемостатические средства. С целью нутритивной поддержки проводилось энтеральное питание в соответствии с принятыми в клинике схемами. При развитии ОПН проводились операции гемодиализа с интервалом 48 — 72 часа (до 12 сеансов по 4 часа).
Контрольную группу составили 38 пациентов (21 женщина и 17 мужчин) с медикаментозными отравлениями легкой степени в период реконвалесценции. Средний возраст пациентов контрольной группы — 41,3±2,11 года. По половому и возрастному составу контрольная группа не отличалась от группы больных (р>0,1).
Кровь для исследований забирали утром (7:00 — 9:00) натощак из периферической вены в соответствии с общепринятыми требованиями.
Определяли концентрацию гемоглобина гемоглобинцианидным методом (Van Kampen E.J., Zijstra W.G., 1961), содержание эритроцитов и лейкоцитов в крови определяли кондуктометрическим методом на приборах СФЭК-Ц-04 (Россия) и ВТ-2100 (MWI, Inc., США). Подсчитывали лейкоцитарную формулу в окрашенных мазках крови.
Биохимический анализ проводили на автоматическом анализаторе "Express Plus" (Ciba Corning, Великобритания) и фотометре "Cormay Multi" (Cormay Diagnostyka S.A., Польша). Каталитические концентрации ферментов в сыворотке крови исследовали кинетическими методами (Prencipe L., 1971). Определяли активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) в соответствии с рекомендациями IFCC (Международной федерации клинической химии), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в соответствии с рекомендациями SCE (Комитета по ферментам Скандинавского общества клинической химии и клинической физиологии), у-глутамилтрансферазы (ГГТ, Szasz G., 1974), вычисляли отношение АсАТ/АлАТ. Концентрацию общего белка определяли биуретовым методом (Weichselbaum Т.Е., 1946), альбумина — методом с бромкрезоловым зеленым (Doumas B.T. et al., 1971). Концентрацию креатинина определяли кинетическим методом по реакции Jaffe M. (Fabiny D.L., Ertingshausen G., 1971), мочевины — уреазным методом (Tiffany Т.О. et al., 1972), рассчитывали соотношение концентраций мочевины и креатинина (М/К). Использованы реактивы RAICHEM (США), CORMAY (Польша) и HUMAN (Германия).
Концентрацию гаптоглобина (Нр) определяли иммунотурбидиметриче-ским методом (реактивы SENTINEL СН, Италия), С-реактивного белка (С-РБ) — методом флуоресцентного поляризационного иммуноанализа (Dandliker S.B. et al., 1973) на анализаторе TDxFLx (Abbott Laboratories, США).
Связывающие свойства альбумина исследовали методом флуоресцентных зондов (Грызунов Ю.А. и соавт., 1994) на флуориметре АКЛ-01 «ЗОНД» (Россия). Определяли эффективную (ЭКА) и общую концентрацию альбумина (ОКА).
Для оценки состояния системы гемостаза использовали унифицированные методы. Определяли содержание тромбоцитов в крови методом фазово-контрастной микроскопии, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (Proctor R., Rapoport S., 1961), протромбиновое время (ПТВ) с расчетом протромбинового индекса
гравиметрическим методом (Рутберг Р.А., 1980), тромбиновое время (ТВ) и
активность фибрин-стабилизирующего фактора (фактора XIII) (Балуда В.П. и соавт., 1980), содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме орто-фенантролиновым тестом (Момот А.П. и соавт., 1996). Для оценки состояния фибринолитической системы исследовали эуглобулиновый лизис (ЭЛ) (Kowalski E. et al., 1959), Хагеман-зависимый фибринолиз (ХЗФ) (Архипов А.Г., Еремин Г.Ф., 1985), эуглобулиновый лизис, активированный стрептокиназой (ЭЛАС), с расчетом индекса резерва плазминогена (ИРП) (Лычев В.Г., 1998). Использованы реактивы «Технология-Стандарт» (Россия) и CORMAY (Польша). АЧТВ, ПТВ и ТВ определяли на коагулометре "Cormay KG-4".
Для исследования популяционного состава лимфоцитов клетки использовали метод спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК) и мыши (М-РОК), выполняли теофиллиновый тест (Лебедев К.А., Понякина И.Д. 1991), типировали клетки моноклональными антителами к антигенам CD3, CD4, CD8 и CD20 производства «МедБиоСпектр» (Россия) с подсчетом в люминесцентном микроскопе «Люмам». Определяли концентрации иммуноглобулинов методом радиальной иммунодиффузии (Mancici G. et al., 1965), активность комплемента по пятидесятипроцентному гемолизу (A.E.Cabot, в модификации Резникова Л.С, 1967), активность фагоцитов по реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста) (Park B.H. et al., 1968), уровни циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по реакции преципитации с полиэтиленгликолем 6000 (Гриневич Ю.А., Алферов А.Н., 1981).
Статистический анализ полученных данных.
Результаты обрабатывались с помощью параметрических (критерии Стьюдента, Даннета, Ньюмена — Кейлса, парный критерий Стьюдента) и непараметрических (критерии Манна - Уитни, Крускала - Уоллиса, Данна, Уилкоксона, z-критерий, критерий х*) методов анализа (Урбах В.Ю., 1975; Гланц С.А., 1998) на персональном компьютере с использованием программ "Excel 2000", "Statistica for Windows", ver. 5.1., "Биостатистка", ver. 4.03. Описание качественных признаков производили с помощью вычисления доли признака в выборочной совокупности с расчетом стандартной ошибки доли. Для выявления связи между признаками определяли коэффициент корреляции Пирсона (г) и коэффициент ранговой корреляции Спирмена Результаты признавали статистически достоверными при уровне значимости
Для оценки диагностической ценности лабораторных показателей определяли чувствительность теста (ЧТ) и его прогностическое значение (ПЗ) (Marshall W.J., 1995).
Результаты исследования и их обсуждение.
При отравлениях уксусной кислотой любой степени тяжести на протяжении токсикогенной и соматогенной стадий отмечались волнообразные колебания показателей ферментемии, белкового обмена, иммунной системы и системы гемостаза, которые позволили говорить о фазовом характере процессов, влияющих на результаты лабораторных исследований. В течение первых дней с момента отравления развивались значительные сдвиги лабораторных параметров. К исходу токсикогенной стадии отравления эти изменения стремились вернуться к исходному уровню, но в соматогенной стадии, в сроки с 4 по 21 сутки, возникала новая волна отклонения лабораторных показателей от нормы.
В острой стадии отравления уксусной кислотой резорбтивное действие яда проявлялось повышением активности ферментов сыворотки крови (АсАТ, АлАТ, ЛДГ). Гиперферментемия напрямую зависела от степени отравления, причем при любой степени тяжести в большей мере повышалась активность АсАТ, чем АлАТ. Для отравлений уксусной кислотой, которые не имели симптомов резорбтивного действия яда, не было характерно развитие значительной гиперферментемии: лишь в 51,5% случаев активность АсАТ сыворотки превышала верхнюю границу референтного интервала (40 МЕ/л), увеличение активности АлАТ встречалось еще реже — в 24,2% случаев. В то же время, при наличии клинической симптоматики резорбтивного действия яда в 86,9% случаев наблюдалась выраженная гиперферментемия по АсАТ, в 68,6% случаев по АлАТ и в 95,1% случаев по ЛДГ.
С наступлением соматогенной стадии отравления уровень ферментемии снижался и зависел от других факторов. В частности, для больных, в лечении которых применяется продолжительная диализная терапия (5 и более сеансов), было характерно развитие гипоферментемии по АлАТ. В ряде случаев тяжелых отравлений наблюдалось нарастание активности аминотрансфераз, которое было связано с массивными желудочно-кишечными кровотечениями, осложненными синдромом ДВС крови.
В зависимости от наличия перенесенного внутрисосудистого гемолиза изменялась концентрация гаптоглобина. У больных без гемолиза в острой стадии наблюдалось повышение концентрации. Нр в сыворотке (134,28± 12,89 мг/дл, в контроле 97,19±8, 11, р<0,05), что было расценено как проявление реакции «острой фазы». У больных с гемолизом сывороточная концентрация Нр подвергалась волнообразным колебаниям: в острой стадии отравления снижалась (68,45± 10,65 мг/дл, р<0,05), а в последующем, в соматогенной стадии, повышалась (169,80±28,14 мг/дл, р<0,05). Кроме того, отмечалась отрицательная корреляционная связь между концентрацией Нр и активностью ЛДГ (г=^,664, p<0,05, п=15).
Сывороточная активность ГГТ в острой стадии не была связана с тяжестью химической травмы, но была повышена у лиц, у которых отравление произошло на фоне алкоголизации. В соматогенной стадии активность ГГТ нарастала, что, по-видимому, было связано с токсическим поражением печени уксусной кислотой.
У пострадавших наблюдалось заметное повышение концентрации С-РБ, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы «влево» и увеличением числа циркулирующих метаболически активных (НСТ*) нейтрофилов. Была отмечена взаимосвязь между концентрацией С-РБ в сыворотке и содержанием лимфоцитов и нейтрофильных лейкоцитов в крови, плазменной концентрацией фибриногена, что свидетельствовало об общем механизме этих изменений, обусловленных повреждением тканей и развитием воспаления. Как симптомы воспалительной реакции также были расценены гиперфибриногенемия и тромбоцитоз, развитие которых было характерно для большинства больных.
Содержание в крови лейкоцитов и их субпопуляций (нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов) подвергалось волнообразным колебаниям. В острой стадии отмечался выраженный лейкоцитоз, главным образом за счет повышения содержания нейтрофилов в крови. К исходу токсикогенной стадии содержание лейкоцитов в крови снижалось, но затем вновь отмечалось его нарастание (Рис. 1а). При этом на 4 - 5-е сутки болезни отмечалась наиболее выраженная лимфопения. К концу второй недели содержание всех фракций лейкоцитов в крови возрастало.
Рис. 1. Динамика содержания лейкоцитов (а) и тромбоцитов (б) в крови больных с отравлением уксусной кислотой.
Тонкой сплошной и пунктирными линиями отмечены значения в контрольной группе, М±т.
Также волнообразным колебаниям подвергались концентрации общего белка и альбумина: в первые дни они снижались и достигали минимальных значений на 3 - 5-е сутки, в течение второй недели болезни они нарастали. Отмеченные хронологические параллели между стадиями воспалительного
процесса в зоне химического ожога и динамикой лабораторных показателей позволили предположить, что снижение концентраций общего белка и альбумина в сыворотке связано с экссудацией, а развитие лимфопении — с клеточной инфильтрацией в очаге воспаления слизистой пищеварительного тракта.
В течение первой недели болезни наблюдались значимые снижения концентраций иммуноглобулинов (IgA и IgM), одновременно отмечалось увеличение содержания ЦИК в крови. Однако, у больных с тяжелым геморрагическим синдромом уровни ЦИК в сыворотке были ниже, чем у больных без кровотечения. Последнее обстоятельство объясняет отсутствие ожидаемой связи между значениями данного показателя и тяжестью течения заболевания.
Содержание лейкоцитов в крови и их популяционный состав, концентрации общего белка и иммуноглобулинов в сыворотке к моменту выписки больного из стационара в большинстве случаев возвращались к нормальным значениям. Но при отравлениях тяжелой степени на момент выписки (21 - 60 сутки) в ряде случаев сохранялись сдвиги указанных показателей, что согласовалось с данными о хронизации воспаления слизистой пищеварительного тракта в исходе тяжелого химического ожога.
У части больных развился синдром ДВС крови, о чем свидетельствовала совокупность изменений лабораторных параметров системы свертывания крови и фибринолиза. У больных с ДВС-синдромом, наблюдалась волнообразная динамика основных показателей системы свертывания крови — тромбоцитов (Рис. 26), РФМК, ПТИ, ТВ, концентрации фибриногена, активности XIII фактора — с максимумами активности процесса ДВС в 1 -4-е и 10 — 15-е сутки с момента отравления. Состояние системы гемостаза при первой и второй волне ДВС крови у больных с отравлениями уксусной кислотой характеризовалось качественными отличиями. Повторная волна ДВС с фазами гиперкоагуляции и гипокоагуляции развивалась на фоне выраженных нарушений процесса фибринообразования, крайней степени угнетения фибринолиза, гиперфибриногенемии в сочетании с признаками тромбинемии. Одновременно у этих больных отмечались профузные кровотечения и признаки поражения органов и тканей. Переход ДВС-синдрома в фазу повторной гипокоагуляции сопровождался высокой летальностью.
Анализ связи значений АЧТВ, ПТВ, ТВ, активности XIII фактора, концентрации Фг в плазме с проявлениями кровоточивости различной выраженности показал, что только ТВ было достоверно связано с выраженностью геморрагического синдрома. Установлено, сто по мере нарастания явлений кровоточивости снижалась и активность XIII фактора. Поэтому данные показатели были признаны наиболее информативными в
оценке расстройств коагуляционного гемостаза и риска развития геморрагических осложнений у больных с отравлением уксусной кислотой.
Применение флуоресцентного зонда К-35 выявило снижение связывающих свойств альбумина у больных с отравлениями уксусной кислотой. Но отношение ЭКА/ОКА не было связано с наличием гемолиза в токсикогенной стадии отравления, а также со степенью тяжести отравления.
Определены зависимости абсолютных значений лабораторных показателей и их динамики от тяжести химической травмы, о чем свидетельствуют высокие значения коэффициентов корреляции (г^ результатов лабораторных тестов с рангами степеней тяжести отравления. Отравления легкой степени сопровождались минимальными изменениями результатов лабораторных исследований. При отравлениях средней и тяжелой степени отмечались более выраженные сдвиги лабораторных показателей.
Степень отравления уксусной кислотой в первые дни болезни количественно • отражали уровни гиперферментемии, выраженность сдвига лейкоцитарной формулы «влево» и степень изменений показателей коагулограммы. Анализ полученных результатов позволил установить диапазоны значений лабораторных показателей в токсикогенной стадии при различных степенях отравления уксусной кислотой (таблица 1.), а также пороговые значения лабораторных показателей для дифференцировки между различными степенями отравления.
В 95% случаев отравлений уксусной кислотой легкой степени в острой стадии отравления активность АсАТ не превышала 67 МЕ/л, активность АлАТ — 55 МЕ/л, концентрация общего белка и альбумина в сыворотке не была ниже 56,2 г/л и 31,7 г/л, соответственно, концентрация С-РБ не превышала 133 мг/л, содержание лейкоцитов в крови не превышало 17,8х109/л, количество тромбоцитов в крови не падало ниже 148х109/л, доля незрелых и палочкоядерных нейтрофилов не превышала 13,0%.
В 95% случаев отравлений средней степени тяжести активность АсАТ не превышала 185 МЕ/л, АлАТ — 143 МЕ/л; концентрации общего белка и альбумина в сыворотке была не ниже 47,2 г/л и 27,5 г/л, соответственно; концентрации С-РБ не превышали 152 мг/л; содержание лейкоцитов в крови не превышало 23,0х10'/л, доля незрелых и палочкоядерных нейтрофилов не превышала 15,3%, количество тромбоцитов в крови было не ниже 96x109/л. В 92,3±7,4% случаев отравлений легкой и средней степени тяжести отмечалась гиперферментемия ЛДГ (>300 МЕ/л), которая у 95% больных не превышала 1753 МЕ/л.
Диапазоны значений лабораторных показателей в острой стадии отравления уксусной кислотой (5-й и 95-й процентили).
Легкая степень Средняя степень Тяжелая степень
АсАТ, МЕ/л 18,7-66,9 22,0-184,6 34,5-3144
АлАТ, МЕ/л 11,4-55,4 11,8-143,5 13,3-1903
ЛДГ, МЕ/л 298,6- 1752,8 309,5 - 5006,5
Общий белок, г/л 56,2-81,9 47,2 - 83,3 41,4-73,7
Альбумин, г/л 31,7-50,6 27,5-48,3 22,2-37,4
С-РБ, мг/л 11,0-133,1 8,8-152,9 17,1-239,9
Лейкоциты крови, хЮ9/л 6,0-17,8 6,5-23,0 6,9-25,0
Доля незрелых и палочко-ядерных нейтрофилов, % 4,1-13,0 4,3 -15,3 5,7-50,4
Тромбоциты крови, х109/л 148,0-363,0 96,0-329,5 43,5-276,0
Поскольку при отравлениях различной степени тяжести диапазоны значений всех исследуемых показателей перекрывали не только друг друга, но и референтные интервалы, мы оценили вероятность правильного определения степени тяжести отравления на основании результатов лабораторных тестов. Значения вероятности правильного определения степени отравления при указанных пороговых значениях тестов колебались в диапазоне от 60% (для С-РБ) до 98,4% (для тромбоцитов крови).
Различные лабораторные показатели в острой стадии отравления достигали своих критических значений в различные сроки. Поэтому в различные периоды наиболее информативными для оценки тяжести состояния больного были признаны следующие показатели:
в течение первых суток — концентрация свободного гемоглобина в сыворотке крови;
в течение первых-вторых суток — содержание лейкоцитов в крови, доля незрелых и палочкоядерных нейтрофилов, содержание тромбоцитов в крови;
в течение вторых-третьих суток — активность ферментов сыворотки крови (ЛДГ, АсАТ, АлАТ), концентрации С-РБ и гаптоглобина в сыворотке; в течение третьих-четвертых суток — концентрации общего белка и альбумина в сыворотке;
в течение четвертых-пятых суток — содержание лимфоцитов в крови. От степени отравления зависела динамика значений клинико-лабораторных показателей. При отравлениях легкой степени положительная динамика лабораторных показателей отмечалась уже на первой неделе
заболевания, и к 7 - 10-м суткам большинство из них приближалось к нормальным значениям; при отравлениях средней степени улучшение клинико-лабораторных параметров наступало в течение второй недели; при тяжелой степени — спустя 15 суток и более с момента приема яда.
Результаты исследования позволили говорить о возможности использования клинико-лабораторных тестов в токсикогенной и в соматогенной стадиях отравления уксусной кислотой для прогноза течения и исхода заболевания. Значения вероятности летального исхода по результатам проведенного анализа представлены в таблице 2.
Значения лабораторных показателей на различных стадиях отравления уксусной кислотой — предикторы летального исхода.
Показатели . Токсикогенная стадия (1-4 сутки) Соматогенная стадия (5 - 21 сутки)
АсАТ сыворотки, МЕ/л 500 и более (66,7±10,3%) 100 и выше (81,2±9,8%)
ЛДГ сыворотки, МЕ/л 1000 и более (66,7±9,1%)
Общий белок сыворотки, г/л 50,0 и ниже (65,1±7,3%)
Альбумин сыворотки, г/л 27,5 и ниже (67,9±8,8%)
С-РБ сыворотки, мг/л 90,0 и выше (62,5±12,1%)
Лейкоциты крови, хЮ'/л 20,0 и выше (57,1±9,4%) 20,0 и выше (66,7±9,6%)
Доля НПН, % 16,0 и выше (60,4±7,1%) 16,0 и выше (76,9±6,7%)
Лимфоциты крови, х109/л 0,50 и ниже (90,0±9,5%)
Тромбоциты крови, х109/л 100 и ниже (53,8±13,8%) 100 и ниже (79,3±7,5%)
Тромбиновое время* Увеличение в 1,5 раза (75,0±8,2%)
АЧТВ* Увеличение в 1,25 раза (66,7±13,6%)
ПТИ, % 65% и ниже (78,6± 11,0%)
СОЭ, мм/ч 70 и выше (63,6±10,3%)
Примечание: В скобках указаны значения вероятности летального исхода с учетом стандартной ошибки доли. * — в сравнении со значениями стандартной плазмы.
Как видно из приведенных в таблице 2. данных, при равных значениях теста (лейкоциты крови, доля НПН, тромбоциты крови), или более низких (АсАТ), в соматогенной стадии вероятность летального исхода была выше, чем в острой стадии. Очевидно, что полученные данные свидетельствовали о качественных различиях в патогенезе острой и соматогенной стадий отравления уксусной кислотой.
Обнаружение свободного гемоглобина в крови, спустя сутки и более с момента отравления, теряло свое значение для оценки степени отравления, но имело значение для прогноза ОПН (77,3±8,9%). Крайне неблагоприятными прогностическими признаками в острой стадии отравления уксусной кислотой стали: увеличение активности АсАТ до 2500 МЕ/л, снижение концентраций общего белка ниже 44,5 г/л и альбумина ниже 23,0 г/л, лейкоцитоз выше 25,0х10'/л. В соматогенной стадии, соответственно: лейкоцитоз выше 30,0х109/л, стойкий сдвиг лейкоцитарной формулы «влево» с увеличением доли незрелых и палочкоядерных нейтрофилов в популяции ПЯЛ выше 33%, лимфопения 0,50х10'/л, снижение СБ3+- и СО4+-лимфоцитов ниже 0,20х10'/л, концентрация С-РБ в плазме выше 120 мг/л или её нарастание в динамике, увеличение СОЭ до 80 мм/ч, прогрессивное снижение концентраций иммуноглобулинов IgA и ^М в 2 раза и более, — на одну треть от
значений контрольной группы, тромбоцитопения ниже 50х10'/л, нарастание значений ТВ на фоне продолжающегося кровотечения.
Проведенное исследование позволило установить некоторые ограничения использования лабораторных тестов при отравлении уксусной кислотой. Большинство биохимических параметров крови в 1 - 2-е сутки с момента отравления недоступны для исследования из-за внутрисосудистого гемолиза. Почти у половины обследованных больных были отмечены значимые расхождения результатов применения метода с БКЗ и флуоресцентного метода для определения концентрации альбумина, что, свидетельствовало о циркуляции в крови больных с отравлением уксусной кислотой соединений способных оказывать значительное влияние на результаты данных тестов.
В ряде случаев было отмечено расхождение результатов исследования системы гемостаза с клинической картиной. Показатели уровней плазменных факторов свертывания в крови (АЧТВ и ПТВ) значимо снижались только в острой стадии отравления тяжелой степени, а в соматогенной стадии они имели невысокую информативность в оценке состояния системы гемостаза. Более того, тромбоцитоз, высокая концентрация фибриногена и высокая активность в тестах АЧТВ и ПТВ не всегда отражали готовность системы свертывания крови к эффективному гемостазу при развитии вторичных желудочно-кишечных кровотечений у больных с отравлениями уксусной кислотой.
Исследование у больных активности комплемента по 50%-гемолизу было малоинформативным. Результаты теста не были связаны ни со степенью тяжести химической травмы, ни с развитием осложнений в соматогенной стадии отравления.
С учетом результатов проведенного исследования для оценки тяжести первичной химической травмы, динамического наблюдения за состоянием больного, своевременной диагностики развития осложнений и прогноза исхода заболевания разработан следующий алгоритм лабораторного обследования больного с отравлением уксусной кислотой:
1. При поступлении больного в стационар, в течение 1 - 4-х суток лабораторное обследование включает определение концентрации свободного гемоглобина в сыворотке, активности аминотрансфераз и ЛДГ, концентраций общего белка, альбумина, С-РБ и гаптоглобина, содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы.
2. Критериями оценки степени тяжести отравления являются: в первые сутки концентрация свободного гемоглобина в сыворотке крови; в первые-вторые сутки — содержание лейкоцитов в крови, доля незрелых и палочкоядерных нейтрофилов, содержание тромбоцитов в крови; на вторые-третьи сутки — активность ферментов сыворотки крови (ЛДГ, АсАТ, АлАТ), концентрации С-РБ и гаптоглобина в сыворотке; на третьи-четвертые сутки — концентрации общего белка и альбумина в сыворотке; на четвертые-пятые сутки — содержание лимфоцитов в крови.
3. Исходя из полученных значений лабораторных показателей, определяется степень отравления УК (см. таблицу).
Критерии оценки степени тяжести отравления в токсикогенной стадии
Легкая степень Средняя -степень Тяжелая степень
АсАТ, МЕ/л <67 67-185 >185
АлАТ, МЕ/л <55 55 -144 >144
ЛДГ, МЕ/л <1750 >1750
Общий белок, г/л >56,2 47,2-56,2 <47,2
Альбумин, г/л >31,7 27,5-31,7 <27,5
С-РБ, мг/л <133 133-153 >153
Лейкоциты крови, хЮ9/л <17,8 17,8-23,0 >23,0
Доля незрелых и палочкоядерных нейтрофилов, % <13,0 13,0-15,3 >15,3
Тромбоциты крови, х109/л >148 96-148 <96
4. При легкой степени отравления общий и биохимический анализы крови (в
т.ч. АсАТ, АлАТ, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина)
выполняются в 1 - 2 сутки, 5-7 сутки; исследование системы гемостаза - в 3-4 сутки, 7-10 сутки с момента отравления. Положительная динамика лабораторных показателей в течение первой недели свидетельствует о наступлении периода реконвалесценции. Если положительной динамики не наблюдается, то это свидетельствует о более тяжелом течении заболевания, в этом случае объем и периодичность лабораторного обследования должны быть как при отравлении средней степени.
5. При средней степени отравления общий и биохимический анализы крови (в т.ч. АсАТ, АлАТ, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, С-РБ) выполняются в первую неделю с интервалом 1 - 2 суток, на второй неделе с интервалом 3-4 суток, далее 1 раз в неделю. Исследование системы гемостаза - в первую неделю 2-3 раза, далее 1 раз в неделю. Положительная динамика лабораторных показателей в течение первой-второй недели свидетельствует о наступлении периода реконвалесценции. Если положительной динамики не наблюдается, то это свидетельствует о более тяжелом течении заболевания, в этом случае объем и периодичность лабораторного обследования должны быть как при отравлении тяжелой степени.
6. При тяжелой степени отравления общий и биохимический анализы крови (в т.ч. АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ГГТ, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, С-РБ) выполняются в первую неделю ежедневно, на второй-третьей неделе в зависимости от состояния больного с интервалом 1-2 суток, далее 1 раз в неделю. Исследование системы гемостаза — в первую-вторую неделю через день, при угрозе кровотечения ежедневно. При наличии симптомов инфекционного осложнения исследование иммунного статуса в 4 - 5 сутки, 7-10 сутки, 14 - 16 сутки. Положительная динамика лабораторных показателей наступает, спустя 15 суток и более. Отсутствие положительной динамики в этот период свидетельствует о крайне тяжелом течении заболевания и позволяет прогнозировать неблагоприятный исход заболевания.
1. Использование оптимизированного комплекса клинико-лабораторных методов при острых отравлениях уксусной кислотой дает ценную информацию в оценке степени тяжести химической травмы, резорбтивного действия яда на организм, состояния больного в динамике, прогноза развития осложнений и исхода заболевания.
2. Острое отравление уксусной кислотой вызывает характерную двухфазную динамику результатов клинико-лабораторных тестов. Подъем в течение 1 -3-х суток активности ферментов сыворотки, лейкоцитарная реакция, развитие гипопротеинемии, активация системы свертывания крови и фибринолиза совпадают с токсикогенной стадией и обусловлены первичной химической травмой. Вторая волна изменения лабораторных параметров наблюдается в соматогенной стадии отравления и связана с развитием осложнений. Абсолютные значения лабораторных показателей в токсикогенной и соматогенной стадиях имеют различный диагностический смысл и значение для прогноза исхода заболевания.
3. Значения сывороточной активности АсАТ и ЛДГ, концентрации гаптоглобина, С-реактивного белка, общего белка и альбумина в сыворотке, содержание лейкоцитов и их субпопуляций в крови, состояние системы свертывания крови могут быть использованы в качестве критериев тяжести отравления уксусной кислотой.
4. Острые отравления уксусной кислотой сопровождаются расстройствами системы свертывания крови, которые проявляются гиперкоагуляционным синдромом при отравлениях легкой и средней степени, синдромом ДВС крови при отравлениях тяжелой степени. Для синдрома ДВС крови при отравлении уксусной кислотой характерно развитие повторной волны ДВС в соматогенной стадии с фазами гиперкоагуляции и гипокоагуляции.
5. Геморрагический синдром в соматогенной стадии отравления уксусной кислотой связан с системными расстройствами гемокоагуляции. Наибольшее значение для диагностики таких расстройств имеют показатели, характеризующие конечную стадию образования фибрина (тромбиновое время, активность ХШ фактора).
6. Признаками инфекционно-воспалительных осложнений в соматогенной стадии отравления уксусной кислотой являются нарастающий лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы «влево», увеличение числа циркулирующих метаболически активных нейтрофилов, лимфопения со снижением содержания в крови Т-лимфоцитов (СБ3+, СБ4+) и увеличением содержания В-лимфоцитов (СБ20+), нарастание концентрации С-РБ и других «острофазовых» белков, увеличение содержания в крови ЦИК на фоне снижения концентрации иммуноглобулинов.
7. Полученные данные позволяют использовать алгоритмический принцип для определения объема и периодичности лабораторного обследования при острых отравлениях уксусной кислотой различной степени для оценки состояния больного и его динамического наблюдения.
1. Для оценки степени тяжести острого отравления уксусной кислотой, прогнозирования исхода заболевания использовать данные лабораторных исследований, основанных на современных технологиях;
2. В комплекс клинико-лабораторного обследования больного с острым отравлением уксусной кислотой включить автоматизированные кинетические методы определения активности ферментов сыворотки (АсАТ, АлАТ, ЛДГ), иммунохимические методы количественного определения белков «острой фазы» (гаптоглобина, С-реактивного белка);
3. В качестве начального комплекса лабораторного обследования больного в первые-третьи сутки использовать определение концентрации свободного гемоглобина в сыворотке, активности аминотрансфераз и ЛДГ, концентраций общего белка, альбумина, С-реактивного белка и гаптоглобина, содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы. Результаты тестов, с учетом сроков с момента приема яда, использовать при планировании объемов и периодичности лабораторного обследования больного с острым отравлением уксусной кислотой;
4. Для диагностики инфекционно-воспалительных осложнений отравления уксусной кислотой исследовать популяционный состав лимфоцитов периферической крови на основании фенотипирования клеток (CD3, CD4, CD8, CD20);
5. Для диагностики геморрагических осложнений соматогенной стадии отравления уксусной кислотой определять показатели, характеризующие конечный этап образования фибрина (тромбиновое время, активность МП фактора).
Список опубликованных работ
1. Прогностическая значимость исследования свертывающей системы крови в остром периоде отравления уксусной кислотой. // Актуальные проблемы экстремальной медицины и избранные вопросы клинической токсикологии. Тезисы докладов научно-практической конференции 18-19 июня 1998. — Иркутск. 1998. — с. 54 — 55.
2. Оценка показателей свертывающей системы крови в остром периоде отравления уксусной кислотой. // Острые отравления и эндогенные интоксикации. Материалы научно-практической конференции 10 — 11 сентября 1998 года. — Екатеринбург. 1998 — с. 123 — 124.
3. Характер изменений некоторых показателей иммунного статуса и белкового обмена в остром периоде отравления уксусной кислотой. // Актуальные вопросы медицины и экологии. Тезисы докладов научной конференции 26 мая 1999 г. — Екатеринбург. 1999 — с. 95 — 96. (соавт. Кириченко А.В., Власова И.А., Сергеева М.П., Липатов СТ.)
4. К вопросу о выборе метода стабилизации крови во время операции гемодиализа при отравлении уксусной кислотой, осложненной острой почечной недостаточностью. // Теоретические и клинические аспекты неотложных состояний. Материалы научно-практической конференции — Омск. 1999. — с. 124 — 127. (соавт. Дружинин Н.В.).
5. Изменение связывающей способности альбумина у больных с острыми отравлениями прижигающими жидкостями. // Флуоресцентный метод исследования свойств альбумина и липопротеинов в клинической оценке состояний организма. Под ред. СВ. Цвиренко, ОЛ.Андреевой. — Екатеринбург, 1999. — с. 119 — 121. (соавт. Теряев А. Д., Андреева О Л., Кириченко А.В.).
6. Динамика некоторых показателей иммунного статуса при отравлениях уксусной кислотой. // Интенсивная терапия неотложных состояний: Материалы науч.-практ. конф., поев. 70-летию УГМА. / под науч. ред. В.Г. Сенцова. — Екатеринбург, изд-во УрГУ, 2000. — с.98 - 103. (соавт. Власова И.А. Липатов С.Г.).
7. Характеристика иммунного статуса у пациентов с отравлениями уксусной кислотой. // Клинико-иммунологические подходы в оценке адаптационно-компенсаторных реакций при патологических состояниях. Материалы докл. науч.-практ. конф. / Под редакцией В.В. Фомина, С.А.Царьковой. — Екатеринбург: УГМА, 2001. — с. 47 — 48. (соавт. Сенцов В.Г., Казанцева СВ., Власова И.А.).
8. Исследование иммунного статуса при отравлениях уксусной кислотой. // Медицинская иммунология. — 2001. т.З, №2. — с. 300. (соавт. Власова И.А., Казанцева СВ., Бушуева Т.В.).
9. Использование цитрата натрия для стабилизации крови во время гемодиализа у больных с отравлением уксусной кислотой, осложненным развитием острой почечной недостаточности. // Нефрологический семинар •2001. - СПб. ТНА. 2001. — с. 141 — 143. (соавт. Дружинин Н.В., Назаров
10. Нарушения гемокоагуляции в соматогенной стадии отравления уксусной кислотой // О мерах по совершенствованию оказания медицинской помощи больным с острыми отравлениями. Материалы Российской научно-практической конференции 18-21 сентября 2002 г — Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2002 — с.221-229.
11. Определение концентрации гаптоглобина и С-реактивного белка при отравлении уксусной кислотой // О мерах по совершенствованию оказания медицинской помощи больным с острыми отравлениями: Тезисы Росс, науч.-практ. конф. 18-21 сент. 2002 г. — Екатеринбург: Изд-во Урал, унта, 2002 — с. 94-96 (соавт. Цвиренко СВ.).
12. Клинико-лабораторные показатели в оценке тяжести острых отравлений уксусной кислотой // 2-й съезд токсикологов России 10-13 ноября 2003 г. Москва. Тезисы докладов. — М. 2003 — с. 433 - 434 (соавт. Цвиренко СВ., Сенцов В. Г.).
Подписано в печать 07.04.04 г. Бумага писчая. Формат 60x90 1/16 Тираж 100 экз. Заказ 1235 Отпечатано в Типографии УрГУ. 620083, Екатеринбург, ул. Тургенева, 4